GLP-1受体实际位于何处：
- 大脑（额叶皮层、海马体、黑质）
- 心脏（心房心肌细胞）
- 肾脏（肾小球细胞和肾小管细胞）
- 血管（内皮细胞）
- 免疫细胞（巨噬细胞、淋巴细胞）
- 关节（软骨细胞、滑膜）
- 肺
体重无关效应的证据：
心血管方面（SELECT试验，17,604名患者），主要心血管事件发生率降低了20%。一项预先设定的《柳叶刀》分析发现，其获益与基线体重以及患者减重幅度均无关。研究人员明确指出，GLP-1受体激动剂应“重新定位为疾病改善疗法，而不仅仅是减肥药物”。其作用机制包括：直接改善内皮功能、减少血小板聚集、稳定斑块以及使C反应蛋白（炎症生物标志物）降低约38%（与他汀类药物相似）。
关节：
（STEP 9 + 2025 年《科学》杂志论文） STEP 9 研究显示，在膝骨关节炎患者中，GLP-1 受体阻滞剂的镇痛效果与阿片类药物相当。但更有趣的是：今年发表的一篇《科学》杂志论文揭示了“肠-关节轴”的存在。研究人员在软骨中发现了 GLP-1 受体。当他们将 GLP-1 受体阻滞剂直接注射到关节中时，治疗效果消失。而当他们将利拉鲁肽直接注射到关节中时，软骨则得到了保护。此外，退化的软骨中GLP-1 受体的表达低于健康的软骨。随着骨关节炎的进展，该受体的表达会进一步下调。
肾脏：
（FLOW试验+中介分析）：司美格鲁肽延缓了慢性肾脏病（CKD）的进展。但研究人员对早期试验进行中介分析时发现，体重对肾脏保护的贡献微乎其微。糖化血红蛋白（HbA1c）仅能解释25-26%的肾脏保护作用。一种GLP-1受体激动剂（依培格列肽）在仅减重2.6公斤的情况下也显示出显著的肾脏获益。直接机制：GLP-1受体在肾脏中表达。该受体的基因缺失会导致肾脏损伤。该药物似乎能够降低氧化应激并促进钠排泄，且与葡萄糖的影响无关。
###大脑（失败之处）
这是令人遗憾的事实。GLP-1受体遍布中枢神经系统。临床前数据显示，这种肽能减少淀粉样蛋白沉积、减轻神经炎症，并在动物模型中改善认知功能，因此效果显著。然而，随后开展了EVOKE试验。该试验纳入了近4000名早期阿尔茨海默病患者。结果显示，司美格鲁肽并未延缓疾病进展。虽然一些生物标志物有所改善，但临床疗效却没有提升。
这再次提醒我们，药物的作用机制并不总是能转化为实际疗效，全身用药可能无法以有效剂量到达脑组织。
统一机制：抗炎
GLP-1受体激动剂对心脏、肾脏、关节和肝脏均有持续的益处：
- 降低CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β
- 增加IL-10（抗炎药）
- 抑制NF-κB通路
- 将巨噬细胞从 M1（促炎型）转变为 M2（抗炎型）
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参考文献：
骨关节炎