如何逆转血管老化?


来自《哈佛大学》2018年的报道(原文点击标题):逆转血管老化是否能恢复年轻活力?

哈佛医学院研究人员领导的一项新研究表明,答案似乎是肯定的,至少对小鼠而言是如此:这项研究于 3 月 22 日发表在《细胞》杂志上,确定了血管老化背后的关键细胞机制及其对肌肉健康的影响,并成功地逆转了动物的这一过程。

随着年龄的增长,我们变得虚弱无力。一系列生理变化——有些微妙,有些剧烈——加速了这种不可避免的衰退。我们的细胞内部究竟发生了什么,导致导致衰老的生物学变化?这个问题困扰了辛克莱和团队多年。

随着年龄的增长,我们最细小的血管会枯萎和死亡,导致血流量减少,器官和组织的氧合受损。血管老化会导致一系列疾病,如心脏和神经系统疾病、肌肉萎缩、伤口愈合受损和整体虚弱等。科学家们已经知道,器官和组织血流量减少会导致毒素积聚和低氧水平。血管内壁的所谓内皮细胞对于血管的健康和生长至关重要,血管为器官和组织提供富氧和营养丰富的血液。但随着这些内皮细胞的老化,血管萎缩,新血管无法形成,流向身体大部分部位的血流逐渐减少。这种动态在肌肉中尤其明显,因为肌肉血管丰富,依赖强大的血液供应才能发挥作用。

随着年龄的增长,肌肉开始萎缩和变弱,这种情况称为肌肉减少症。这个过程可以通过定期锻炼来减缓,但逐渐地,即使是锻炼也无法有效地阻止这种衰弱。

辛克莱和团队想知道:

  • 究竟是什么阻碍了血流并导致了这种不可避免的衰退?
  • 为什么即使是运动也会失去维持肌肉活力的保护作用?
  • 这个过程是可逆的吗?

在一系列实验中,研究小组发现,随着内皮细胞开始失去一种名为 sirtuin1 或 SIRT1 的关键蛋白质,血流会减少。先前的研究表明,SIRT1 可以延缓酵母和小鼠的衰老并延长寿命。

反过来,SIRT1 的损失又是由 NAD+ 的损失引起的,NAD+ 是蛋白质相互作用和 DNA 修复的关键调节剂,一个多世纪前就被发现了。

辛克莱 等人的先前研究表明:

  • NAD+ 会增强 SIRT1 的活性
  • NAD+ 也会随着年龄的增长而下降。

研究表明,NAD+ 和 SIRT1 提供了一个关键的接口:血管壁内皮细胞和肌肉细胞之间能够进行对话。

实验表明:

  • 在幼鼠肌肉中,SIRT1 信号被激活并产生新的毛细血管,这是体内最小的血管,为组织和器官提供氧气和营养。
  • 然而,研究发现,随着 NAD+/SIRT1 活性随时间减弱,血流量也会随之减少,导致肌肉组织营养不足和缺氧。

当研究人员从幼鼠内皮细胞中删除 SIRT1 时,他们观察到与 SIRT1 完整的小鼠相比,毛细血管密度明显降低,毛细血管数量减少。
内皮细胞缺乏 SIRT1 的小鼠运动耐受性较差,只能跑完 SIRT1 完整小鼠的一半距离。
(还在埋怨老人爬几步就喘吗?不只是缺少锻炼,时NAD+下降了, 运动可以提高NAD+,但是没有空或懒怎么办?)


为了确定 SIRT1 在运动诱发的血管生长中的作用,研究人员观察了 SIRT1 缺陷小鼠对运动的反应。
经过一个月的训练,与内皮细胞中 SIRT1 完整的同龄小鼠相比,SIRT1 缺陷小鼠的后腿肌肉在运动后形成新血管的能力明显减弱。

运动诱发的血管形成是肌肉在紧张状态下释放的生长刺激蛋白的反应。然而,研究发现,SIRT1 似乎是将生长因子信号从肌肉传递到血管的关键信使。

NMN作用
在实验室培养皿实验中,用 NMN 治疗的人类和小鼠的内皮细胞表现出增强的生长能力和减少的细胞死亡。

接下来,研究小组在两个月内给一组 20 个月大的小鼠(大约相当于人类的 70 岁)注射了 NMN。NMN 治疗使毛细血管的数量和毛细血管密度恢复到年轻小鼠的水平。肌肉的血流量也增加了,并且明显高于未接受 NMN 治疗的同龄小鼠的肌肉血液供应量。

然而,最显著的效果体现在老龄小鼠的运动能力上。研究显示,与未接受治疗的小鼠相比,这些小鼠的运动能力提高了 56% 至 80%。接受 NMN 治疗的小鼠平均跑了 430 米,约 1,400 英尺,而未接受治疗的小鼠平均跑了 240 米,约 780 英尺。

NMN 治疗并没有改善久坐年轻小鼠的血管密度和运动能力。然而,它确实促进了定期运动一个月的年轻小鼠的血管形成和运动能力。
(吃NMN补剂+定期运动 才能再生血管)

该团队的最终目标是复制这些发现,并最终开发出基于 NMN 的小分子药物,以模仿运动的效果——增强肌肉和其他组织的血流和氧合。该团队表示,这种疗法甚至可能有助于遭受组织损伤的血液供应和氧气损失的器官的新血管生长,这是心脏病发作和缺血性中风的常见情况。

新血管形成(新血管的形成)应谨慎对待,因为增加血液供应可能会无意中促进肿瘤生长。

最新研究:用NNMT抑制剂治疗的老年小鼠的耐力更强
这篇2024 年 7 月 5 日《nature》显示:

  • 与单纯运动相比,NNMTi 治疗使肌肉力量几乎增加了一倍。
  • NNMTi 治疗和运动带来的握力改善是相加的,接受 NNMTi 治疗的运动小鼠的握力比久坐对照组高出 60%。

NNMT 代表烟酰胺 N-甲基转移酶,是人类 NNMT 基因编码的一种酶

NNMT 的主要功能是:烟酰胺甲基化

  • 它是一种参与烟酰胺(维生素 B3 的一种形式)甲基化以产生 1-甲基烟酰胺的酶。
  • 这种酶存在于全身各种组织中,包括肝脏,并在多种生理和病理过程中发挥作用。

NNMT 催化甲基从 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到烟酰胺,形成 1-甲基烟酰胺和 S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)。
NNMT 参与烟酰胺的代谢,通过影响 SAM 和 SAH 水平在调节细胞甲基化潜力中发挥作用。
NNMT 也受到与衰老和长寿相关研究的兴趣,因为它的活性会影响烟酰胺和 NAD+ 代谢,这对细胞健康和能量产生很重要。

烟酰胺(维生素B3)被细胞用来制造NMN,然后是NAD。
在 NAD 挽救途径中,NNMT 抑制可防止烟酰胺耗竭,从而让其能转化为 NAD。(充分利用烟酰胺)

在本文中,实验人员抑制了NNMT,抑制NNMT就是减少浪费,开源节流。

  • NMN补充是开源,外界增加
  • 本论文通过抑制NNMT,把排除的废水减少

这些都是为了保证人体中NAD循环充足。

绿茶中茶多酚EGCG可抑制NNMT,是一种NNMT抑制剂

相关:NNMT 加重肝脏脂肪变性,但减轻酒精性肝病的肝损伤