线粒体自噬科学：尿石素 A 对线粒体功能和衰老的影响

新兴研究表明，UA 可将肌肉力量提高高达 12%，增强有氧耐力，并减少全身炎症，C 反应蛋白 (CRP) 显著降低就是明证。这些结果强调了 UA 减轻代谢和神经退行性疾病（包括骨关节炎和胰岛素抵抗）的能力。通过改善线粒体质量，UA 支持细胞能量产生并对抗衰老的标志，例如氧化应激和炎症。证据凸显了 UA 通过解决线粒体功能障碍（与年龄相关的衰退的主要驱动因素）作为延长健康寿命的有针对性干预措施的潜力。

背景
线粒体是细胞内负责产生能量的主要细胞器。随着时间的推移，线粒体可能会受到损伤，导致能量产出减少，并增加有害的活性氧（ROS）。线粒体自噬（mitophagy）是一种细胞内部的质量控制机制，它能够识别、移除并替换受损的线粒体，以维持能量产出和减少氧化压力。

尿石素 A (UA：Urolithin A ) 是一种由肠道细菌从食物中的多酚（如石榴和浆果）转化而来的代谢物。研究表明，UA 能够增强线粒体自噬，促进缺陷线粒体的清除，改善线粒体质量，减少氧化压力，并支持健康衰老。

线粒体自噬的作用机制
线粒体自噬类似于细胞的回收过程，专注于识别和清除受损的线粒体。这个过程对于维持高能量需求组织（如心脏、大脑和骨骼肌）的健康至关重要。

线粒体自噬——线粒体质量控制装置
“自噬”一词已成为健康、长寿和抗衰老领域的流行词。它指的是细胞清除受损成分、有效自我更新的过程。然而，一个较少讨论但同样重要的方面是线粒体特异性自噬，称为“线粒体自噬”。线粒体自噬的运作方式与传统自噬非常相似，但专注于识别和清除受损、功能失调或效率低下的线粒体。

线粒体自噬是自噬的一种特殊形式，自噬是一种细胞循环过程，细胞会降解并更新自身成分。线粒体自噬的重点是线粒体，这种微小的细胞器通常被称为细胞的“动力源”。线粒体至关重要，因为它们将我们吃的食物转化为三磷酸腺苷 (ATP)，ATP 是一种能量货币，为几乎所有细胞功能提供动力，从肌肉收缩到神经冲动传递。然而，线粒体并非免于损伤。毒素、氧化损伤或代谢过程的自然磨损等压力源会随着时间的推移损害其功能。

线粒体就像汽车的发动机。当它们运转平稳时，它们会高效地燃烧燃料来产生能量。但是，如果这些发动机开始出现故障（可能是由于维护不善或零件故障），它们产生能量（ATP）的效率就会降低，并开始排放更多的废气。“废气”是过量的活性氧（ROS），它们是线粒体内依赖氧气的过程的副产物，是一种高活性分子。

虽然正常水平的 ROS 在细胞信号传导和免疫反应中发挥着重要作用，但过多的“消耗”会腐蚀细胞环境。这种过量生产会导致氧化应激，即 ROS 与人体中和 ROS 的能力之间的平衡被破坏的情况。随着时间的推移，这种累积损伤会加速衰老并导致各种疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病、心血管疾病和某些癌症。

评估线粒体增强化合物的功效需要了解它们对线粒体效率的影响。具体来说，此类化合物应具有增加 ATP 生成同时减少氧化应激的能力。增强的线粒体效率意味着提高细胞过程的能量输出，并最大限度地减少导致氧化损伤的有害副产物。这些结果对于维持细胞健康至关重要，特别是在线粒体功能自然衰退的衰老组织中。

线粒体自噬在预防这种连锁损伤方面起着至关重要的作用。通过识别和选择性去除有缺陷的线粒体，线粒体自噬可以保持线粒体的效率并减少过量 ROS 的产生。这一过程确保只有健康的线粒体保留下来，从而支持持续的能量产生并最大限度地降低氧化损伤的风险。在对能量需求较高的组织中，如大脑、心脏和骨骼肌，有效的线粒体自噬对于维持细胞和全身健康尤为重要。[ 1 ]

要了解线粒体自噬在维持线粒体健康方面的关键作用，必须研究细胞如何识别功能失调的线粒体并协调其清除。该过程受到严格调控，涉及一系列分子信号和通路，以确保只针对受损的线粒体，同时保留健康的线粒体。在下一节中，我们将深入探讨线粒体自噬的潜在机制，重点介绍负责识别、标记和最终回收受损线粒体的细胞机制，以维持能量平衡并防止氧化损伤。

细胞如何识别和回收受损的线粒体
最容易理解的线粒体自噬机制之一涉及 PINK1/Parkin 通路。PINK1 代表 PTEN 诱导激酶 1，是一种通常会被输入健康线粒体并迅速分解的蛋白质。然而，当线粒体受损时——特别是当其膜电位下降时，表明线粒体膜上的能量梯度消失——PINK1 会积聚在外膜上，而不是降解。[ 1 ]

膜电位下降表明线粒体不再能有效地通过电子传递链处理电子来产生 ATP。 在健康的线粒体中，电子传递链维持着强大的膜电位，通过在膜上形成能量梯度来产生 ATP。这种梯度对于能量产生至关重要，因为它驱动着细胞主要能量货币 ATP 的合成。当膜电位下降时，线粒体就会失去有效产生 ATP 的能力，这通常会导致活性副产物 (ROS) 的积累，从而损害其他细胞结构。膜电位的丧失本质上标志着线粒体受损，无法满足细胞的能量需求。[1]

PINK1 积累在线粒体外膜上就像一个求救信号灯，发出信号表明有东西不对劲。然后，PINK1 会将另一种名为 Parkin 的蛋白质招募到受损部位。Parkin是一种酶，可将名为泛素的小分子附着到线粒体表面的蛋白质上。这一过程称为泛素化，可有效标记线粒体以便将其去除。[ 1 ]

标记后，有缺陷的线粒体会被自噬体包裹，自噬体是一种细胞“容器”，具有双层膜，用于隔离和运输细胞碎片。然后，自噬体与溶酶体（一种充满消化酶的细胞器）融合。在溶酶体内部，受损的线粒体被分解成基本成分。然后，这些成分可以被回收利用，以构建新的线粒体或用于其他细胞功能。[ 1 ]
了解这一通路至关重要，因为 PINK1/Parkin 机制的破坏与多种神经退行性疾病有关。例如，编码 PINK1 或 Parkin 的基因突变与早发性帕金森病有关。增强或模仿这一通路可以为由线粒体功能障碍引起的疾病提供治疗途径。

线粒体自噬与衰老
可以想象，线粒体自噬在能量需求高的组织（如心脏、大脑和肌肉）中至关重要。在这些组织中，细胞依赖 ATP 的持续供应才能正常运作。如果不清除受损的线粒体，它们就无法产生足够的能量，并导致 ROS 水平升高，从而导致细胞本身腐蚀，最终导致组织损伤。[ 1 ]

线粒体本身含有 DNA（mtDNA），这增加了线粒体的脆弱性，线粒体 DNA 与细胞核 DNA 是分开的。与核 DNA 不同，mtDNA 的保护不够好，更容易受到氧化应激的损伤。当活性氧 (ROS) 积累时，它们会损害 mtDNA，导致突变，损害线粒体功能。受损的 mtDNA 不仅会降低 ATP 的产生，还会损害线粒体自身的自我修复和复制机制，从而形成功能障碍和线粒体衰退的恶性循环。随着时间的推移，这种 mtDNA 损伤会导致衰老和与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病，以及心血管疾病，这些疾病需要组织的能量很高，必须保持稳定。[ 1 ]

与此同时，随着年龄的增长，线粒体自噬的效率会下降。细胞识别和清除功能失调的线粒体的能力会下降，导致这些受损的线粒体随着时间的推移在组织内积聚。回到代谢引擎的类比，我们的细胞引擎在产生能量方面逐渐变得非常低效。就像维护不善的发动机会产生更多废气一样，这些功能失调的线粒体会以 ROS 的形式排放过多的“代谢废气”。

这种过量的 ROS 会导致慢性氧化应激（衰老的标志），从而损害关键的细胞结构。随着时间的推移，这种氧化损伤会导致细胞功能逐渐下降，并与多种与年龄有关的疾病有关，例如帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病，以及依赖于最佳能量代谢的心血管疾病。[ 1 ]

在神经退行性疾病中，线粒体自噬受损与神经元死亡密切相关。与许多其他细胞类型不同，神经元基本上是不可复制的，这意味着它们一旦丢失就无法轻易替换。这使得它们特别容易受到累积损伤。
例如，在帕金森病中，PINK1/Parkin 通路（线粒体自噬的关键机制）经常出现缺陷。PINK1 或 Parkin 基因突变会破坏细胞清除受损线粒体的能力，导致功能失调的线粒体积聚，进而导致氧化应激，并最终导致产生多巴胺的神经元死亡。这种神经元损失是导致帕金森病标志性运动症状的原因，例如震颤、僵硬和运动迟缓（运动迟缓）。[ 1 ]

这种与年龄相关的线粒体自噬下降不仅凸显了该过程在维持细胞健康方面的重要性，还强调了增强线粒体自噬的潜在治疗价值。通过靶向线粒体自噬途径，研究人员希望减缓甚至逆转细胞衰老的各个方面，减轻受损线粒体的负担，并帮助预防与线粒体功能障碍相关的疾病的发生。

我们能够操纵线粒体自噬吗？
新兴证据表明，增强线粒体自噬可以对寿命产生积极影响。多项涉及基因突变、饮食控制或药物干预的研究表明，促进线粒体自噬可延长各种模型生物的寿命，包括酵母 [ 14 ]、蠕虫 [ 15 ]、苍蝇和小鼠 [ 16 ]。

通过药物干预或生活方式改变来增强线粒体自噬有望减轻与年龄相关的疾病并促进健康老龄化。在这里，我们将简要讨论抗衰老 药物干预如何改善线粒体自噬调节、改善随着年龄增长的线粒体质量控制以及防止受损线粒体在细胞和组织内积聚。

尿石素 A 和线粒体自噬
鉴于线粒体自噬在衰老和疾病中的核心作用，研究人员正在积极研究如何增强这一过程以促进健康衰老。一种很有前途的化合物是尿石素 A (UA)，它是肠道消化石榴等食物中的某些多酚后产生的代谢物。新兴的临床前和人体研究显示了关于 UA 刺激线粒体自噬能力的有力数据，引起了科学家对其作为天然线粒体自噬激活分子的潜力的极大兴趣。UA 已被证明可以激活线粒体自噬，促进受损线粒体的清除并改善线粒体功能，特别是在衰老细胞中，这种细胞的线粒体功能自然会下降。[ 1 ]

尿石素 A 不是由人体直接产生的，而是由肠道中的某些有益细菌合成的。当我们食用富含鞣花单宁（一种存在于石榴、核桃和各种浆果中的多酚化合物）的食物时，这些化合物会被肠道细菌转化为尿石素，包括尿石素。这种转化凸显了肠道健康和平衡微生物群的重要性，因为需要特定的细菌才能有效地产生尿石素。如果没有健康的微生物群，人体从饮食中产生和吸收尿石素的能力可能会降低，这凸显了肠道健康对于获得尿石素的潜在益处至关重要。 [ 1 ]

从化学角度来看，UA 是一种由碳、氢和氧原子组成的小分子。你可以把它想象成一栋有多个房间的房子（“房间”代表不同的分子部分）。它的核心结构由两个相互连接的环组成，这对其生物活性至关重要。羟基 (-OH) 附着在这个结构上，就像从分子中伸出的手臂一样。这些羟基使 UA 能够与体内的各种酶和分子相互作用，就像钥匙插入锁中一样。这种结构对于 UA 通过融入和激活负责清除受损线粒体的细胞通路来诱导线粒体自噬的能力至关重要。[ 1 ]

UA 促进线粒体自噬的具体机制很复杂，涉及多个步骤，将在以下章节中进一步阐述。尿石素 A 通过几种相互关联的机制促进线粒体自噬，这些机制对于维持细胞健康至关重要，尤其是在衰老细胞中。

1、AMPK 的激活
尿石素 A 可激活 AMPK（AMP 活化蛋白激酶），这是细胞中必不可少的能量传感器和调节器。AMPK 在维持细胞能量平衡方面起着关键作用，其作用类似于内部“燃料表”。当细胞内的能量水平较低时（例如在营养匮乏或能量需求增加期间），AMPK 会被激活以恢复平衡。这种激活会促使细胞增加能量产生并限制能量消耗过程，这是对细胞生存和功能至关重要的反应。
AMPK 除了充当能量传感器之外，还能对线粒体压力作出反应。当线粒体功能失调时，它们就无法再有效地产生 ATP，从而导致细胞能量不足。通过激活 AMPK，细胞会启动一系列保护机制，旨在恢复线粒体的健康和能量平衡。其中一种机制就是线粒体自噬。

尿石素 A 激活 AMPK 会向细胞发出信号，增强线粒体自噬，从而清除功能失调的线粒体。这一过程确保只维持健康、有功能的线粒体，这对于高能量需求的细胞（如大脑、心脏和肌肉中的细胞）至关重要。通过支持 AMPK 激活，尿石素有助于维持细胞能量平衡，减少氧化应激，防止受损线粒体的积累，否则可能会损害细胞功能[ 1 ] 。

UA 的这种 AMPK 促进作用引起了科学界的关注，因为它有可能解决与年龄相关的线粒体功能衰退问题。随着年龄的增长，AMPK 活性趋于降低，从而削弱细胞维持能量平衡的能力，并增加对氧化损伤和细胞功能障碍的脆弱性。UA 激活 AMPK 的能力是其帮助维持线粒体完整性的方法之一，随着年龄的增长[ 1 ] 。

2、抑制 mTOR
除了激活 AMPK 之外，尿石素 A 还会抑制 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路，该通路是细胞生长、增殖和代谢的关键调节剂。mTOR 通路充当细胞营养传感器，在营养和能量充足时促进合成代谢过程（例如蛋白质合成和细胞生长）。然而，随着年龄的增长，mTOR 活性通常会过度升高，这可能对细胞健康产生不利影响。过度活跃的 mTOR 通路会抑制自噬，包括线粒体自噬，这是使细胞能够清除受损细胞器并维持体内平衡的重要过程[ 1 ] 。

在正常情况下，当细胞需要构建和生长时，mTOR 是有益的，因为它可以刺激蛋白质合成、脂质生成和其他促进生长的过程。随着年龄的增长，mTOR 的长期激活会阻止细胞进入自噬状态，自噬是一种细胞“自我清洁”状态，可以分解受损的成分，包括线粒体。这种对自噬的抑制会导致这些成分的积累，从而导致氧化应激增加、细胞效率降低，并导致与年龄相关的细胞衰退。

Urolithin A 通过抑制 mTOR 通路来帮助调节这种平衡，从而减轻其对自噬的阻碍，使线粒体自噬得以进行。通过抑制 mTOR 活性，UA 实质上将细胞从生长模式转变为维持模式，优先清除受损的线粒体，而不是生长过程。这种转变对细胞健康至关重要，因为它可以回收和替换有缺陷的线粒体，减少氧化损伤并促进更高效的能量生产。在衰老细胞中，功能失调的线粒体往往会积聚，Urolithin A 对 mTOR 的抑制可支持“更清洁”和更具弹性的细胞环境。

尿石素 A 的双重作用（激活 AMPK 和抑制 mTOR）针对调节能量平衡、生长和维持的关键通路。通过两种通路促进线粒体自噬，尿石素 A 提供了一种强大的策略来促进线粒体健康，减缓细胞衰老，并可能降低与线粒体功能障碍相关的年龄相关疾病的风险。[ 1 ]

自噬相关基因的表达（PINK1/Parkin 通路）
尿石素 A 还直接影响 PINK1/Parkin 通路，这是线粒体自噬的一个关键组成部分。正如我们所讨论的，PINK1（PTEN 诱导激酶 1）积聚在受损线粒体的外膜上，在那里它充当求救信号，标记这些线粒体以便清除。PINK1 在受损线粒体上的积聚表明它们不再发挥最佳功能。作为回应，PINK1 招募 Parkin，这是一种将泛素分子附着到受损线粒体上的酶，有效地标记它们以便进行破坏。这种泛素化过程标记线粒体以便在自噬体内包裹和降解，随后自噬体与溶酶体融合以分解和回收线粒体成分。[ 1 ]

研究表明，尿石素 A 可通过上调 PINK1 和 Parkin 的表达来增强这一关键途径，从而提高细胞内这些蛋白质的水平。通过提高 PINK1 和 Parkin 的可用性，尿石素 A 可确保快速识别、标记故障的线粒体，并将其引导至线粒体自噬途径进行清除。这种作用在衰老细胞中尤为重要，因为线粒体自噬效率降低会导致受损线粒体的积累。这种积累会导致细胞功能障碍和氧化应激，而这两者都是衰老和与年龄相关的疾病的关键因素。[ 1 ]

自噬体的形成
一旦 Parkin 标记受损的线粒体进行降解，它们就会被自噬体包裹，自噬体是一种特殊的细胞结构，起着废物收集器的作用。自噬体用双层膜包裹受损的线粒体，有效地将它们与细胞的其他部分隔离开来，确保分解产物不会损害周围的细胞成分。

尿石素 A 通过增强自噬体的形成来促进线粒体自噬的这一重要步骤。正如我们所见，当 AMPK 被激活时，它会启动一个信号级联，从而修饰一种名为 ULK1（Unc-51 样自噬激活激酶 1）的关键蛋白质。这种修饰至关重要，因为 ULK1 是自噬体形成早期阶段的主要调节器。ULK1 有助于形成称为吞噬泡的结构，吞噬泡是最初的杯状膜，成熟后会变成自噬体。吞噬泡在受损的线粒体周围生长和弯曲，最终闭合形成一个完全封闭的自噬体，能够吞噬和隔离功能失调的线粒体。[ 1 ]

一旦自噬体在标记的线粒体周围完全形成，它就会与溶酶体融合，溶酶体是充满消化酶的细胞器。这种融合使溶酶体酶能够将受损的线粒体分解成基本成分，随后细胞会将这些成分回收用于其他目的。通过这一回收过程，细胞可以维持一个可用分子池，从而有效地节约资源并确保细胞效率。

Urolithin A 支持自噬体形成，凸显了其在促进细胞健康方面的全面作用。通过增强线粒体自噬的启动和有缺陷的线粒体的清除，Urolithin A 有助于形成不易发生氧化损伤且能量产生更具弹性的细胞环境。从标记到吞噬和再循环，这一完整循环说明了线粒体自噬对长期细胞健康至关重要的原因，以及 Urolithin A 如何帮助维持线粒体质量，尤其是在衰老细胞中，此类过程通常会减慢。[ 1 ]
尿石素A诱导线粒体自噬的综合过程

尿石素A促进线粒体自噬的过程可概括为四个关键步骤：

1. AMPK 激活：尿石素 A 激活 AMPK，它感知能量平衡的需要并发出信号启动线粒体自噬以清除受损的线粒体。
2. 抑制 mTOR：尿石素 A 可抑制 mTOR 通路，该通路在衰老细胞中通常过于活跃。这可消除自噬障碍，使细胞清除受损线粒体等废物。
3. PINK1/Parkin 的上调：尿石素 A 会增加 PINK1 和 Parkin 蛋白的表达，这对于识别和标记受损线粒体以便去除至关重要。
4. 自噬体的形成：尿石素 A 通过激活 ULK1 促进自噬体的形成，启动吞噬泡的产生，吞噬泡会成熟为自噬体。这些结构会吞噬受损的线粒体并与溶酶体融合，从而导致线粒体成分的分解和回收。