2006年科学家就揭开长寿基因的秘密

我们迫切想知道Sir2在这些变化中可能扮演什么角色，所以我们首先研究了它在简单生物体的卡路里限制中的作用。

由于人们试图延缓衰老已有数万年之久，但没有成功，有些人可能很难接受人类衰老可能是通过调整少数基因来控制的。然而，我们知道，通过简单的饮食改变就有可能阻止哺乳动物的衰老：限制卡路里摄入是有效的。

我们已经证明，Sirtuin基因控制着许多与热量限制相同的分子途径。

在实际上不知道衰老的确切潜在原因的情况下，我们已经在各种生命形式中证明，通过操纵一些调节器并让它们照顾生物体的健康，衰老可以被推迟。

令人惊讶的是，这些想法现在已经成为主流，甚至在普通大众中-基因控制衰老，分子可以减缓衰老，sirtuins保护身体，CR是hormeis的一种形式，即：

• 什么不会杀死你，让你活得更长

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光看一辆二手车开了多少公里和是哪年生产的，你就能猜出它的状况大概怎么样。开得越多、时间越久，车子的磨损和损坏就越严重。人的衰老好像也是这样，但其实这个比喻不太对，因为机器和生物有一个很大的区别：生物系统不会像机器那样不可避免地坏掉，它们能对环境做出反应，还能用自己的能量来保护自己、修复自己。

科学家们曾经认为，衰老不只是身体变差，而是基因里设定好的一个过程，到了一定年龄，“衰老基因”就会开始让人慢慢走向死亡。但这个想法后来被推翻了。现在的主流观点是，衰老其实就是身体随着时间慢慢磨损，因为身体的维护和修复功能会越来越弱。按照这个逻辑，进化自然选择在生物过了生育年龄后就没啥作用了。

不过，我们和其他研究人员发现，有些基因家族和生物抵抗压力环境（比如太热、缺水或缺食物）的能力有关，这些基因不管年龄多大，都能保持身体的防御和修复功能。它们通过优化身体的生存功能，帮助生物度过危机。如果这些基因能一直保持活跃，它们还能大大增强生物的健康，延长寿命。简单来说，这些基因就是“长寿基因”，和“衰老基因”正好相反。

大约15年前，我们开始研究这个想法。我们推测，进化可能会倾向于一种通用的调节系统，来协调生物对环境压力的反应。如果我们能找到控制这个系统的主要基因，这些自然的防御机制就可能变成对抗疾病和衰老的武器。

最近（2006年）发现的很多基因，比如daf-2、pit-1、amp-1、clk-1和p66Shc，被发现能影响实验室生物的寿命和抗压能力，说明它们可能是生物在逆境中生存的关键机制。但我们自己的实验室主要研究一个叫SIR2的基因，这个基因的变体存在于从酵母到人类的所有生物中。这个基因的额外拷贝能延长酵母、蛔虫和果蝇的寿命，我们正在研究它是否对小鼠这样的大型动物也有同样的效果。

SIR2是最早被发现的长寿基因之一，我们重点研究了它的工作原理。它通过调节基因的沉默机制来延长寿命和改善健康，越来越多的证据表明SIR2可能是这个机制的关键调节器。

我们最初发现SIR2是通过研究酵母细胞的衰老过程。酵母的寿命是通过计算母细胞在死亡前分裂的次数来衡量的，通常一个酵母细胞能分裂20次左右。我们筛选了一些寿命特别长的酵母细胞，发现了一个叫SIR4的基因突变，这个基因编码了含有Sir2酶的蛋白质复合物的一部分。这个突变导致Sir2蛋白质聚集在酵母基因组中重复性最高的区域，这个区域包含了编码核糖体DNA（rDNA）的基因。酵母细胞的基因组中有100多个rDNA重复序列，这些序列很容易发生重组，导致细胞衰老。我们发现，酵母母细胞的衰老是由rDNA的不稳定性引起的，而Sir蛋白质能缓解这种不稳定性。

更让人惊讶的是，我们发现酵母母细胞在分裂几次后，会把多余的rDNA拷贝分离成环状结构，这些环状结构会在细胞分裂时留在母细胞中，最终导致母细胞死亡。但当酵母细胞中多出一份SIR2基因拷贝时，rDNA环的形成被抑制，细胞寿命延长了30%。这个发现解释了SIR2如何延长酵母的寿命，但更让人惊讶的是，SIR2的额外拷贝也能将蛔虫的寿命延长50%。这说明SIR2的作用不仅仅局限于酵母，它在其他生物中也起到了类似的作用。

我们进一步研究发现，SIR2基因编码的酶有一种全新的活性。细胞DNA被包裹在一种叫组蛋白的蛋白质复合物周围，组蛋白上带有化学标记，比如乙酰基，这些标记决定了DNA的紧密程度。Sir2酶能从组蛋白上去除乙酰基，使DNA更加紧密地包裹，从而防止rDNA环的形成。这种去除乙酰基的过程被称为“基因沉默”，因为被沉默的基因无法被激活。

Sir2酶的活性依赖于一种叫NAD的小分子，NAD在细胞代谢中起着重要作用。这个发现让我们很兴奋，因为它把Sir2的活性和代谢联系了起来，可能解释了为什么限制卡路里摄入能延长寿命。

限制卡路里摄入是已知的最有效的延长寿命的方法。这个方法在70多年前就被发现了，至今仍然是唯一被证明绝对有效的方法。限制饮食通常是将食物的摄入量减少30%到40%，从老鼠、小鼠到狗，甚至灵长类动物，限制饮食后它们的寿命都延长了，而且在延长的寿命中更健康。大多数疾病，包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病，都得到了预防。生物体似乎被增强了生存能力，唯一的代价是失去生育能力。

几十年来，科学家们一直在研究热量限制的作用机制，希望能开发出能复制其健康益处的药物。以前人们认为热量限制是通过减缓新陈代谢来延长寿命的，但现在发现这个观点是错误的。热量限制并不会减缓哺乳动物的新陈代谢，反而会引发一种防御反应，提高生物的生存机会。我们研究了Sir2在热量限制中的作用，发现限制食物供应会增加Sir2酶的活性。一方面，热量限制会激活一个叫PNC1的基因，这个基因产生的酶能清除细胞中的烟酰胺，烟酰胺通常会抑制Sir2。另一方面，热量限制会增加细胞中的NAD水平，NAD能激活Sir2，而NADH则会抑制Sir2。因此，改变细胞的NAD/NADH比例会显著影响Sir2的活性。

我们发现，Sir2是热量限制延长寿命的关键。在果蝇中，热量限制需要SIR2基因来延长寿命。由于果蝇的器官和哺乳动物类似，我们推测哺乳动物的热量限制可能也需要SIR2。

如果人类想从热量限制中获益，彻底节食并不是一个合理的选择。我们需要找到能调节Sir2活性的药物。白藜芦醇是一种Sirtuin激活化合物（STAC），它存在于红酒中，多种植物在受到压力时也会产生这种物质。给酵母、蠕虫或果蝇喂食白藜芦醇或限制热量摄入，能使它们的寿命延长约30%，但前提是它们拥有SIR2基因。此外，过量产生Sir2的果蝇寿命会延长，而白藜芦醇或热量限制无法进一步延长寿命。这说明热量限制和白藜芦醇都是通过激活Sir2来延长寿命的。

喂食白藜芦醇的果蝇不仅寿命更长，而且不会因为热量限制而失去生育能力。这对那些希望用靶向Sir2酶的分子治疗人类疾病的人来说是个好消息。但我们还需要更好地了解Sir2在哺乳动物中的作用。

SIR2基因的哺乳动物版本叫SIRT1，它编码的蛋白质Sirt1和Sir2有相同的酶活性，但它还能使细胞核内外的多种蛋白质脱乙酰化。Sirt1能调节细胞凋亡、细胞防御和新陈代谢等关键过程，说明SIR2基因家族的长寿作用在哺乳动物中也被保留了下来。

在小鼠和大鼠中，提高Sirt1水平能使细胞在压力下存活下来，这种压力通常会触发细胞程序性死亡。Sirt1通过调节其他几种关键蛋白质（如p53、FoxO和Ku70）的活性来实现这一目标，这些蛋白质参与细胞凋亡和修复。因此，Sirt1能增强细胞修复机制，同时为细胞争取更多时间。

在人的一生中，细胞凋亡导致的细胞损失可能是衰老的一个重要因素，特别是在心脏和大脑等不可再生的组织中。减缓细胞死亡可能是Sirtuins促进健康和长寿的一种方式。Wallerian突变小鼠的神经元对压力有很强的抵抗力，保护它们免受中风、化疗毒性和神经退行性疾病的侵害。研究发现，这种突变会增加一种产生NAD的酶的活性，而额外的NAD通过激活Sirt1来保护神经元。此外，白藜芦醇等STAC对正常小鼠的神经元也有类似的保护作用。

白藜芦醇和另一种STAC非瑟酮在亨廷顿氏病的动物模型中也能防止神经细胞死亡，这需要Sirtuin基因的活性。Sirtuins对单个细胞的保护作用越来越明显，但它们如何调节整个动物的衰老速度仍然是个谜。最近的研究表明，在禁食条件下，肝细胞中的NAD水平会升高，促使Sirt1活性增加。Sirt1调节的蛋白质中有一个重要的基因转录调节剂PGC-1，它会导致细胞葡萄糖代谢发生变化。因此，Sirt1既是营养物质可用性的传感器，也是肝脏反应的调节器。

Sirt1可能是肝脏、肌肉和脂肪细胞中的重要代谢调节器，它通过感知细胞内NAD/NADH比例的变化来调节基因转录模式。这个模型可以解释Sirt1如何整合许多影响寿命的基因和通路。

另一个假设是，哺乳动物通过脂肪储存量来记录食物供应情况。脂肪细胞分泌激素，向身体的其他组织传递信号，这些信号取决于脂肪的储存量。通过减少脂肪储存，热量限制可能会建立一种激素信号模式，传达“稀缺性”，从而激活细胞防御。与这一想法一致的是，无论食物摄入量多少，经过基因改造变得特别瘦的老鼠往往寿命更长。

我们推测Sirt1会感知饮食，然后决定脂肪储存的水平，从而决定脂肪细胞产生的激素模式。这种对脂肪的影响及其发出的信号反过来会设定整个生物体的衰老速度，并使Sirt1成为哺乳动物热量限制所赋予的长寿的关键调节器。它还将衰老和代谢疾病（包括与过量脂肪有关的2型糖尿病）紧密联系起来。因此，在脂肪细胞中对Sirt1通路进行药物干预可能不仅可以预防衰老，还可以预防特定疾病。

Sirt1还能调节炎症，炎症与多种疾病有关，包括癌症、关节炎、哮喘、心脏病和神经退化。研究发现，Sirt1能抑制一种促进炎症反应的蛋白质复合物NF-B，白藜芦醇也有同样的效果。这一发现尤其令人鼓舞，因为寻找抑制NF-B的分子是药物开发中的一个活跃领域，而热量限制的另一个效果是它能抑制过度炎症。

如果SIR2是应激激活的衰老调节系统的主要控制器，那么它可能充当着一个由激素网络、细胞内调节蛋白和其他与长寿有关的基因组成的乐团的指挥。近年来最引人注目的发现之一是Sirt1调节胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的产生，而这两种强大的信号分子反过来又调节Sirt1的产生，形成一个复杂的反馈回路。Sirt1、IGF-1和胰岛素之间的关系很有趣，因为它解释了一个组织中的Sirt1活性如何传递到体内的其他细胞。此外，已知循环中的胰岛素和IGF-1水平决定了各种生物（蠕虫、苍蝇、老鼠，甚至可能是我们自己）的寿命。

由于人类数万年来一直在寻求延缓衰老的方法，但始终未能成功，因此有些人可能难以接受人类衰老可以通过调整少数基因来控制。然而，我们知道，只需改变饮食，就可以延缓哺乳动物的衰老：热量限制就行。而且我们已经证明，Sirtuin基因控制的许多分子途径与热量限制相同。虽然我们实际上并不知道衰老的确切原因，而且原因可能多种多样，但我们已在多种生命形式中证明，可以通过操纵一些调节器并让它们照顾生物体的健康来延缓衰老。

我们还知道SIR2基因家族的进化历史非常悠久，因为如今它们存在于从面包酵母、利什曼原虫和线虫到苍蝇和人类等各种生物体中。除了最后一个尚未测试的生物体外，Sirtuin决定了寿命。仅凭这一事实，我们就相信人类的Sirtuin基因可能也是我们健康和长寿的关键。

我们两个实验室都在进行严格控制的小鼠实验，这些实验很快就会告诉我们SIRT1基因是否控制着哺乳动物的健康和寿命。几十年内，我们无法确切知道Sirtuin基因如何影响人类寿命。因此，那些希望吃药就能活到130岁的人可能出生得太早了。尽管如此，我们这些已经活着的人可以活着看到调节Sirtuin酶活性的药物被用于治疗阿尔茨海默氏症、癌症、糖尿病和心脏病等特定疾病。事实上，几种此类药物已经开始进行临床试验，用于治疗糖尿病、疱疹和神经退行性疾病。

从长远来看，我们期望解开长寿基因的秘密将使社会能够超越治疗与衰老相关的疾病，并从根本上预防它们的发生。当人们能够感受到青春，并且相对不受当今疾病的困扰，直到90多岁时，生活将会是怎样的，这似乎很难想象。有些人可能怀疑，调整人类寿命是否是一个好主意。但在20世纪初，出生时的预期寿命约为45岁。由于抗生素的出现和公共卫生措施使人们能够存活或避免传染病，这一预期寿命已上升到75岁左右。社会适应了平均寿命的这一巨大变化，很少有人愿意回到没有这些进步的生活。毫无疑问，习惯于活过100岁的未来几代人也会将我们目前改善健康的方法视为过去时代的原始遗物。

网友：
热量限制能长寿已经共识，但是很多生物论文还是不断说吃素食长寿，慢点吃饭能长寿，好像发现新大陆，这些论文需要论证：吃素食 慢点吃是不是和热量限制有关，间接导致长寿呢。生物科学家要么太多蠢人，要么太多坏人。

形式逻辑中有集合与个体概念之分，很多论文大谈自己所在集合的好处，比如谈自己是天然合成，大谈自然食物好处，却回避或很少谈及自己个体特征，分子机制，这些论文都是假论文。

与断食热量限制相关的自噬理论已经被日本科学家获得。sirtuins由于是一组基因，可能无缘诺贝尔奖