雷帕霉素在雌性绒猴和小鼠中加剧了关节退化，因其抑制mTORC1后反馈激活Akt信号，提示其对骨关节炎存在性别特异性风险。
雷帕霉素对mTORC 1的抑制导致AktS473的反馈激活，并加重了雌性小鼠和非人灵长类动物中骨关节炎的特征。具体来说，雷帕霉素增加了雌性绒猴与年龄相关的半月板钙化，并加剧了半月板钙化和软骨病理。
在抗衰老的江湖里，雷帕霉素一度被奉为神药！这味从复活节岛土壤里挖出来的真菌代谢物，几十年来在无数实验中大放异彩，能让小鼠活得更久，延缓多种老年病。
于是，科学家们开始畅想，能不能用它来对付人类最普遍的衰老病之一——骨关节炎？毕竟，关节炎这玩意儿，疼起来站也不是坐也不是，是中老年人生活质量的头号杀手。
可最近一项横跨猴子和小鼠的研究，却给这股火热的期待泼了一盆刺骨的冰水。
这盆水，不是来自某个无名小卒，而是由威斯康星大学麦迪逊分校的康诺普卡博士领衔，一群深耕衰老与骨骼肌肉系统研究的学者共同完成的。康诺普卡本人，不仅是老年医学领域的专家，还扎根于退伍军人医疗系统，他的研究，天然带着对真实世界老年健康问题的关切，不是在真空实验室里玩弄数据。
这项研究的起点，就充满了现实的复杂性：过去，有基因敲除实验显示，把小鼠体内的mTOR蛋白整个拿掉，能保护它们不得关节炎。
mTOR，这个被雷帕霉素抑制的蛋白，是细胞里的营养和生长信号总指挥，分mTORC1和mTORC2两个团队：C1管合成，C2管生存和骨架。
可问题是，基因敲除是把总指挥连根拔起，而吃药是给总指挥戴个紧箍咒，效果能一样吗？之前零星的研究结果也打架，有的说雷帕霉素能保护关节，有的却说没用甚至有害。
更关键的是，这些研究几乎清一色用的是雄性小鼠，而临床上，女性患骨关节炎的比例和严重程度都更高。这就好比只拿男人的数据去开女人的药方，风险可想而知。于是，康诺普卡团队决定，这次不玩虚的，直接上最接近人类的非人灵长类——绒猴，而且男女都上，还要从接近中年时就开始吃药，一直吃到自然死亡，看看到底是福是祸。
他们找来了六十五只绒猴，一半喂食包裹着雷帕霉素的酸奶，另一半喂安慰剂。
这些猴子在德克萨斯州的实验室里安度余生，研究人员则像侦探一样，在它们死后仔细检查膝关节的每一寸。
结果让人大跌眼镜：雷帕霉素并没有像预期那样延缓关节的退化，X光片和组织切片显示的关节炎严重程度，和对照组没有区别。
但它却悄悄地干了两件坏事：
第一，它让雌性猴子内侧半月板的钙化问题雪上加霜。半月板是膝盖里的软骨垫，钙化意味着它变硬、变脆，失去缓冲作用，是关节炎恶化的重要标志。在雌性绒猴身上，吃药的比没吃的，钙化程度陡增。
第二，它让雌性猴子外侧胫骨的皮质骨和松质骨都变薄了，骨质流失了。骨头是关节的根基，根基不稳，上面的房子再结实也危险。
这两点发现，矛头直指雷帕霉素对雌性关节的潜在危害。
为了验证这不是猴子特有的偶然现象，团队又转战实验室，用雌性小鼠做了更精确的实验：他们先用非侵入性手法弄断小鼠的前交叉韧带，模拟人类运动损伤导致的创伤性关节炎，然后再给一部分小鼠注射雷帕霉素。
结果再次印证了猴子的发现：打过雷帕霉素的小鼠，不仅软骨损伤更严重，半月板钙化也明显加剧。
这说明，雷帕霉素非但没有保护受伤的关节，反而火上浇油，让病情恶化得更快。
这背后的原因，他们通过分子生物学手段找到了线索：在猴子和小鼠的关节组织里，雷帕霉素成功抑制了mTORC1的活性，这本是它该干的活。但诡异的是，另一个关键信号分子Akt的磷酸化水平，也就是它的激活程度，反而升高了。
Akt是mTORC2的下游，通常被认为能促进细胞存活，但在关节软骨里，过度的Akt信号恰恰是推动关节炎的元凶。
更耐人寻味的是，mTORC2还有其他几个下游分子，比如NDRG1和PKCα，它们的活性在用药后并没有升高，反而被抑制了。
这说明，雷帕霉素在关节里造成的Akt激活，很可能不是通过经典的mTORC2途径，而是一种“反馈激活”：简单说，mTORC1被强力抑制后，细胞内的信号通路发生紊乱，上游的生长因子受体信号反弹，反而把Akt给点着了。
体外细胞实验也证明，低浓度的雷帕霉素就能产生这种“抑制C1、激活Akt”的奇特效果，而高浓度则会全面抑制。
这暗示，由于药物难以穿透致密的关节软骨，实际到达关节细胞的剂量可能偏低，恰好落在了这个有害的浓度区间。这就像治病的药，因为剂量没掌握好，反而变成了毒药。
所以，这项研究给我们的最大启示是，抗衰老神药不是万能的，用错了地方、用错了时机、用错了对象，就可能从天使变成魔鬼。尤其是在女性和已有损伤的关节上，雷帕霉素的风险可能远超收益。
未来的路，或许不在于是否用雷帕霉素，而在于如何用。比如，能不能开发出能精准穿透关节、维持高浓度的新型给药方式，或者干脆研发只抑制mTORC1而不影响Akt的新药。科学的探索，永远是在希望与风险之间走钢丝。