长寿蛋白SIRT6通过双阀门操控H2S：老年鼠代谢瞬间回春

作者背景大起底  

说到抗衰老领域的“顶流科学家”，以色列Bar Ilan大学的Haim Cohen教授绝对排得上号——这位被同行戏称为“小鼠回春妙手”的大神，可不是靠运气火起来的。

他深耕Sirtuin家族蛋白研究长达20年，是全球最早系统性探索SIRT6与寿命关联的科研先锋。更关键的是，他亲手打造了名为MOSES的SIRT6过表达转基因小鼠模型，这个“长寿鼠”成了无数后续研究的黄金标准。

而他的黄金搭档Rafael de Cabo，则是美国国家老龄化研究所（NIA）的资深科学家，被誉为“卡路里限制活体教科书”——过去几十年，他几乎把“少吃延寿”这件事从现象做到机制，再到干预，研究得明明白白。

这两位“抗衰界双子星”联手，等于把衰老这条“恶龙”按在地上反复摩擦。他们这次在2025年11月《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的重磅研究，不仅解释了SIRT6如何双管齐下调控代谢，更把人类通往“百岁健康”的路径照得透亮。说它是本年度最值得刷屏的长寿突破，真的一点都不夸张。

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赶紧放下你手里的代餐奶昔和轻断食打卡表——科学家已经不用“苦修”就能让衰老倒车了！就在你还在纠结今天要不要跳过早餐的时候，以色列和美国的顶尖实验室已经悄悄给23个月大的“鼠界奶奶”装上了“青春外挂”。

啥也不用做，不节食、不运动、不打针，只要在肝脏里轻轻“按”下两个分子开关，这只本该步履蹒跚、血糖紊乱、肿瘤高发的老鼠，瞬间变回3个月大的“运动健将”：跑轮速度翻倍、代谢指标稳如少年、炎症因子集体撤退、癌症风险断崖式下降！

这是刚刚发表在顶级期刊PNAS上的真实实验结果。今天这篇文章，我就要带你们扒开SIRT6这个“长寿开关”的底裤，看看它到底是怎么一边狂飙细胞能量气体硫化氢（H2S），一边精准锁死甲基化燃料SAM，实现“代谢重启”的。

衰老到底对我们做了什么  

真正的“时间劫匪”其实是衰老本身。它干的第一件坏事，就是悄无声息地把我们体内的硫化氢（H2S）抽干。

没错，就是那个有臭鸡蛋味的气体！但在细胞里，H2S可不是废物，而是线粒体的“隐形充电宝”(线粒体又是细胞的充电宝)！

H2S它能扩张血管、保护神经、抑制炎症、修复DNA损伤，堪称细胞层面的“超级抗氧化剂”：一旦H2S水平暴跌，能量工厂就停工，血管变硬，脑子变慢，免疫系统开始乱开火。

更阴险的是，衰老同时还干了一件“火上浇油”的事：把甲基供体SAM（S-腺苷甲硫氨酸）推到失控高位。

SAM是体内甲基化反应的“燃料”，负责给DNA、RNA、蛋白质打上“开关标签”。但甲基化一旦过载或紊乱，基因表达就乱套——抑癌基因被沉默，炎症基因被激活，代谢通路集体跳闸。

结果就是：癌症、2型糖尿病、阿尔茨海默病……这些老年病排队来敲门。

说白了，衰老不是单一故障，而是一场由“H2S枯竭 + SAM泛滥”引发的代谢系统性崩盘。

卡路里限制为什么封神  

在抗衰老圈子里，卡路里限制（Caloric Restriction, CR）就是“永远的神”。

过去80年，无数实验证明：只要把热量摄入减少30%~40%，小鼠寿命就能延长30%以上，而且健康期（healthspan）大幅拉长。

但问题是——谁愿意一辈子啃生菜叶子、饿得两眼发绿？所以科学家们一直在疯狂寻找“CR模拟物”：一种能骗过细胞、让它以为“正在挨饿”但实际照常吃饭的神奇分子。SIRT6正是这个赛道上的头号候选者。

作为Sirtuin家族的一员，SIRT6是CR通路下游的核心执行者——当热量减少时，SIRT6会被激活，进而调控DNA修复、代谢稳态和炎症反应。但Cohen团队这次的研究彻底升级了它的地位：他们发现，SIRT6不仅能复刻CR的所有好处，还能干CR干不了的事！
比如，CR无法精准调控肝脏H2S水平，但SIRT6可以；
CR对甲基化代谢影响有限，但SIRT6能直接“掐住”SAM的生产源头。

换句话说，SIRT6不是CR的“学徒”，而是它的“超级进化版”。

实验设计高能剧透  

为了验证SIRT6的“回春魔力”，研究团队设计了一组堪称教科书级别的对照实验。

他们把小鼠分成四组：年轻野生型鼠（3个月）、老年野生型鼠（23个月）、年轻SIRT6过表达鼠（即著名的MOSES鼠）、老年SIRT6过表达鼠。

重点来了：所有老鼠都吃正常饮食，不做任何干预，唯一变量就是SIRT6的表达水平。实验终点聚焦在一个关键指标——肝脏硫化氢（H2S）产量。

结果震惊全场：
老年野生鼠的H2S水平比年轻鼠腰斩还多，几乎见底；
而老年MOSES鼠的H2S不仅没降，反而稳稳维持在“小鲜肉”水平，甚至翻倍！

更令人拍案叫绝的是，这种效应只出现在肝脏，脑和肾完全不受影响——说明SIRT6的调控是高度组织特异性的，精准打击衰老核心器官，绝不伤及无辜。这就好比给汽车换了高性能引擎，但其他零件照旧，效率飙升还省油。

第一把钥匙：锁死半胱氨酸进口商Slc7a11  

那么问题来了：SIRT6是怎么让肝脏H2S产量暴增的？答案藏在一个名叫Slc7a11的转运蛋白里。

这个蛋白江湖人称xCT，是细胞从外界“进口”半胱氨酸（cysteine）的主要通道。而半胱氨酸，正是合成H2S的关键原料之一。（NAC也能提高半光氨酸：NAC半胱氨酸提高干细胞修复能力三成 受损肠道30天重生）

听起来好像原料越多H2S越多？错！SIRT6玩的是“反向饥饿营销”——它故意切断原料供应，逼细胞启动内源合成通路。

具体怎么操作？SIRT6先找到转录因子Sp1，然后通过蛋白酶体途径将其降解（注意：mRNA水平没变，说明是翻译后调控）。Sp1一倒，Slc7a11的“营业执照”就被吊销，细胞外半胱氨酸进不来，细胞只能转而激活内源酶CGL（胱硫醚γ-裂解酶），把体内其他含硫氨基酸转化成H2S。

结果就是：原料看似减少，但H2S产量反而飙升！这招“逼上梁山”堪称分子层面的心理战，把细胞的应急机制变成了青春喷泉。

第二把钥匙：按住甲基化核弹SAM  

但H2S不是越多越好——浓度过高会变成细胞毒气，引发氧化应激甚至死亡。

SIRT6显然早有预案，它立刻启动第二把钥匙：精准压制甲基供体SAM的产量。SAM由蛋氨酸腺苷转移酶Matα1催化合成，而SIRT6直接对Matα1下手。它通过去乙酰化作用，靶向修饰Matα1第235位的赖氨酸（K235）。乙酰基一去掉，Matα1的酶活性直线下降，SAM产量随之跳水。

更绝的是，去乙酰化还改变了Matα1的构象，让它无法与H2S合成的关键酶CBS（胱硫醚β-合成酶）结合——相当于从物理上切断了“SAM-CBS-H2S”这条潜在的失控回路。

这样一来，H2S既能维持在年轻水平，又不会过量中毒。双保险机制，稳得一批。难怪网友戏称SIRT6是“心机Boy”——它一边开源，一边节流；一边加速，一边踩刹车，把整个硫代谢系统调校得像一台高性能跑车。

乙酰化组学全景扫描  

为了看清SIRT6的“全盘布局”，团队祭出了LC-MS/MS乙酰化蛋白质组学这台“分子雷达”。

他们在老年鼠肝脏中一口气检测到6349个乙酰化位点，其中374个被SIRT6特异性调控。

最震撼的是，超过90%的调控靶点不在细胞核的组蛋白上，而是在细胞质、线粒体、内质网这些代谢活跃区！这说明SIRT6早就不是传统认知中的“表观遗传调节器”，而是把战场扩展到了整个细胞。

通路富集分析更令人头皮发麻：TCA循环（三羧酸循环）、支链氨基酸代谢、脂肪酸β-氧化……这些核心能量通路全部被SIRT6“重新编程”。

相当于给老化肝脏来了一次深度“大扫毒”，把堆积几十年的代谢垃圾一键清空，重启年轻代谢模式。这种全局性调控能力，远超单一药物干预的想象。

长寿表型终极验证  

理论再漂亮，也得看老鼠活得怎么样。

研究团队发现，老年MOSES鼠不仅肝脏H2S年轻，血清中的IGF-1（胰岛素样生长因子-1）也显著降低——而低IGF-1正是长寿的黄金标志之一（想想那些百岁老人，IGF-1普遍偏低）。

更硬核的验证来了：科学家给这些长寿鼠注射CGL抑制剂PAG（propargylglycine），强行阻断H2S合成。

结果？IGF-1水平瞬间反弹，代谢指标重回老年状态！这直接证明了“SIRT6 → H2S↑ → IGF-1↓ → 长寿”这条因果链是铁板钉钉。换句话说，SIRT6不是随机乱调代谢，而是精准操控一条已被进化验证的长寿轴。这种分子级别的“颜值管理”，比任何护肤品都管用。

人类百岁老人彩蛋  

别以为这只是老鼠的故事。早在几年前，科学家就在人类百岁老人中发现SIRT6存在超强功能突变体——这些突变让SIRT6的单ADP核糖基化（mono-ADP-ribosylation）活性提升50%以上，DNA修复能力爆表，基因组稳如泰山。

现在，再加上这套“H2S-SAM双阀门”调控机制，人类长寿的拼图又补上了一块金光闪闪的碎片。很可能，那些活到100岁还头脑清醒、行动自如的老人，体内SIRT6不仅修DNA修得好，还悄悄把硫代谢和甲基化系统调到了“青春档”。而我们普通人，或许只需激活这个通路，就能无限接近他们的状态。

结语尖叫  

说到底，衰老从来不是不可逆的“时间杀猪刀”，而是一套写在细胞里的“代谢程序Bug”。而SIRT6，就是那个能同时拧开两把钥匙的天才程序员——一把打开硫化氢的青春喷泉，一把锁死甲基化的失控列车。23个月的老鼠因此重返3个月巅峰，人类的“健康百岁”梦想也因此从玄学变成可计算、可干预、可复制的科学路径。