科学家们虽然把生物体的基因啊、RNA啊、代谢物啊都研究了个底朝天，但关于"为啥有的动物活得久，有的动物死得早"这个问题，到现在还是个谜！
这时候突然杀出个程咬金——蛋白质上的"乙酰化"修饰（你可以理解为给蛋白质戴个小帽子），这家伙可能掌握着长寿的密码！
为了揪出这个小帽子是怎么影响寿命的，科研团队搞了个叫"计算工具PHARAOH"的黑科技（这名字霸气吧？），专门研究从老鼠到人类等107种哺乳动物——它们的寿命可是相差100倍呢，跟童话里似的！
结果你猜怎么着？
- 在老鼠身上找到482个、在人类身上找到695个"长寿小帽子"位点！
- 那些在短命动物戴着小帽子的地方，在长寿动物这里反而没有戴帽子：要么把帽子被焊死了（变成谷氨酰胺），要么帽子直接被扔了（变成精氨酸）。
- 反过来也一样：短命动物没戴帽子的地方，长寿动物反而戴上了可拆卸的小帽子。
帽子被焊死了的蛋白质集中在能量工厂线粒体、脂肪燃烧、DNA维修队等关键部门
两大长寿机制浮出水面(386号和714号)
1️⃣ 386号：臭鸡蛋味气体竟是长寿密码？
- 长寿动物把CBS酶（硫化氢H2S生产商）的第386号帽子换成精氨酸R，结果H2S产量暴涨！
- 这解释了为啥"少吃能长寿"——饥饿时H2S会增加，像给细胞做SPA
- USP10蛋白在长寿动物中获得新帽子（第714号位点），结果抗癌能力更强
- 就像大象靠20个p53基因防癌一样，大型动物用"帽子戏法"降低癌症风险
科学家们做了个真人秀实验：
- 386号：把老鼠体内某个酶的第386号位点换成人类的精氨酸版本，嚯！这老鼠立马获得长寿buff！
- 714号：反过来如果把人类某个抗肿瘤蛋白的第714号小帽子摘掉，它的抗癌能力就扑街了...
具体说：
386号：把老鼠体内一个叫“胱硫醚β合酶”的酶（你可以想象成一种“长寿开关”）的第386号位置，从原本的赖氨酸换成精氨酸（相当于给它换个零件），结果这个酶居然变得更给力了，能帮助延长寿命！
714号：但反过来，在人类体内有个叫“泛素特异性肽酶10”的蛋白（可以理解成“抗癌战士”），如果把它的第714号位置的乙酰化赖氨酸换成精氨酸（相当于拆掉它的“战斗装备”），它的抗肿瘤能力就变弱了！
硫化氢（H2S）生产
科学家发现，长寿动物和短寿动物的CBS酶（可以把它想象成一个“硫化氢（H2S）工厂”）有个关键区别——第386号位置的氨基酸不一样！
- 短命动物（比如小鼠）：这个位置是赖氨酸（K386）
- 长寿动物（比如人类）：这个位置换成了精氨酸（R386）
H2S（硫化氢）可不是普通的臭鸡蛋味气体，它在身体里是个“抗衰老信号分子”！ 之前的研究就发现，少吃（热量限制）能让人更健康、活得更久，可能就是因为H2S变多了。
所以，长寿动物（比如人）的CBS自带“高产H2S模式”，可能帮助它们活得更久！ 而科学家通过实验，把小鼠的CBS也改成“人版”（K386→R386），果然H2S产量上升，抗衰老效果增强！
简单总结：
CBS酶的第386号位置：赖氨酸（短命） vs 精氨酸（长寿）
精氨酸版本能生产更多H2S（硫化氢），可能帮助抗衰老！
这或许解释了为什么“少吃能长寿”——因为H2S变多了！
进化中的帽子战争
- 短命动物进化成长寿种时，DNA维修工的帽子最先升级（防止体型变大引发癌症）
- 线粒体里的帽子大多焊死，避免能量波动影响（像给手机装防冻电池）
最后敲黑板划重点：
蛋白质戴不戴小帽子、戴什么样的帽子，跟动物能活多久居然有直接关系！
这不就是现实版的长寿密码吗？（粉笔头精准砸中打瞌睡的同学）
正经用语：
这项工作提出了蛋白质乙酰化（小帽子）的保护和哺乳动物寿命之间的联系。
行动指南：
这项研究有个超酷的发现：长寿相关的"蛋白质帽子"（乙酰化位点）周围，总会出现特定的"保安氨基酸"站岗！就像VIP包厢会有专属保镖一样，这些特殊排列暗示着——
细胞里有群"帽子管理员"（KDAC/KAT酶）在操控寿命
- 酵母界已证实：删除hda1/2管理员能延寿30%，让Sir2管理员加班也能续命（像给细胞开长寿外挂）
- 哺乳动物界更绝：激活SIRT6管理员，小鼠直接获得"30%寿命充值卡"！
小鼠实验惊现"长寿遥控器"
- 下丘脑SIRT1管理员加班 → 寿命+10%
- 全身SIRT6管理员暴走 → 寿命+30%（相当于人类多活25年！）
悬而未决的科学之谜
1、SIRT6管理员具体管哪些"帽子"？（正在紧急排查长寿VIP名单）
2、哺乳动物的"帽子安装工"（KAT）去哪了？
- 酵母的SAS2安装工下岗能延寿
- 但人类同类安装工还没找到（可能藏着终极长寿开关）
未来抗衰老药方向科学家两眼放光盯上了：
- SIRT6激活剂
- 神秘KAT安装工搜捕行动一旦找到，就能定制"细胞帽子管理方案"，让人体细胞也开启官方认证的长寿模式！
基础概念补漏：
1、CBS与H2S生产：
胱硫醚-β-合成酶（CBS）是生成H2S的关键酶。H2S是一种气体信号分子，具有抗氧化、抗炎和细胞保护作用，被认为介导热量限制（CR）的一些健康和长寿益处。
CBS氨基酸序列的特定变化（如赖氨酸386变为精氨酸）可能增强CBS活性，从而增加H2S产量。这种变化在寿命较长的物种中观察到，提示H2S可能通过调节氧化应激、代谢稳态和细胞信号通路促进长寿。
2、热量限制（CR）与长寿：
热量限制是一种通过减少热量摄入（不引起营养不良）延长寿命和改善健康的方法。CR通过多种机制发挥作用，包括降低氧化应激、增强代谢效率和激活长寿相关基因。
H2S被认为是CR的部分健康益处的媒介。CBS活性增强（导致H2S增加）可能通过模拟或放大CR的代谢和抗衰老效应，改善线粒体功能、减少炎症和增强细胞修复。
3、SIRT6与健康寿命：
SIRT6是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，属于sirtuin家族，与长寿和代谢调控密切相关。增强SIRT6活性可延长小鼠健康寿命，预防与年龄相关的代谢疾病、基因组不稳定性、炎症、癌症和认知能力下降。
SIRT6通过去乙酰化调控关键蛋白（如组蛋白H3K9和H3K56）和其他非组蛋白靶点，维持基因组稳定性、抑制炎症信号（如NF-κB）并促进DNA修复。
哺乳动物长寿相关的乙酰组：
乙酰化（帽子）是一种重要的蛋白质翻译后修饰，影响蛋白功能、基因表达和代谢调控。在长寿研究中，乙酰化水平（尤其是组蛋白和非组蛋白的乙酰化）通常由SIRT6等去乙酰化酶调控。
长寿相关的乙酰组调控可能涉及SIRT6对代谢、炎症和DNA损伤修复相关通路的调控。例如，SIRT6通过去乙酰化降低NF-κB信号活性，减少炎症；通过调控HIF-1α抑制糖酵解，改善代谢效率。
4、上述概念之间的联系：
- H2S与SIRT6的协同作用：H2S和SIRT6可能通过互补机制促进长寿。H2S通过抗氧化和抗炎作用保护细胞，而SIRT6通过去乙酰化调控基因表达和代谢通路。两者可能共同模拟CR的益处。例如，H2S可能通过调节NAD⁺水平间接增强SIRT6活性，因为SIRT6依赖NAD⁺作为辅因子。
- CBS突变与长寿：CBS氨基酸序列的变化（如赖氨酸386变为精氨酸）增加H2S产量，可能通过增强线粒体功能、减少氧化应激和炎症，模拟CR和SIRT6介导的抗衰老效应。
- 乙酰化调控的桥梁作用：SIRT6的去乙酰化活性可能是H2S和CR效应的分子桥梁。H2S可能通过调节代谢通路（如硫化代谢或氧化还原状态）影响NAD⁺水平，进而支持SIRT6的功能。反过来，SIRT6通过去乙酰化调控关键靶点（如炎症或代谢相关蛋白），可能增强H2S介导的细胞保护效应。
5、可能的机制模型：
- CBS-H2S轴CBS—H2S：赖氨酸386变为精氨酸增强CBS活性，增加H2S产量，改善线粒体功能和抗氧化能力，模拟CR的代谢益处。
- SIRT6-乙酰化轴：SIRT6通过去乙酰化调控基因表达，抑制炎症和代谢失调，维持基因组稳定性和健康寿命。
- 交叉调控：H2S可能通过调节NAD⁺或其他代谢信号支持SIRT6活性，而SIRT6可能通过调控代谢和炎症相关基因增强H2S的保护作用。
- CR的整合效应：CR可能通过上调CBS（增加H2S）和SIRT6活性，协同促进长寿相关的代谢和细胞保护机制。
总结：
人类为什么能活这么久，我们怎样才能活得更久？来自不同物种蛋白质化学修饰图谱的线索揭示：寿命长短动物之间的一个主要差异是CBS的氨基酸序列，CBS是硫化氢（H2S）的主要生产者，它也同时被怀疑介导热量限制的一些健康和长寿益处。寿命较长的物质从赖氨酸386变为精氨酸可增加H2S的产生。
本论文的研究小组之前2012年论文：增强SIRT6活性可以增加小鼠的健康寿命，并防止与年龄相关的代谢疾病，基因组不稳定性，炎症，癌症和认知能力下降。
时隔10多年再抛重量级别论文，科学上每前进一小步，需要耗费人类时间整整10年，渴望续命仙丹的同学们不能忽视这条缓慢但可能正确长寿的科学研究。