美国凯斯西储大学联合多校团队在《细胞-医学报告》发表重磅研究，首次证明药物P7C3-A20通过精准修复脑内NAD 稳态，可在两种晚期阿尔茨海默症模型小鼠中全面逆转认知崩溃、tau缠结、血脑屏障漏风、神经炎症及DNA断裂，并筛选出46个与人类AD高度一致的“救命蛋白”，为“不可逆”定论画上句号：
- https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1
这项由皮珀实验室的卡利亚尼·乔贝博士领导的研究今天发表在《细胞报告医学》杂志上。研究团队通过对多种临床前小鼠模型和人类阿尔茨海默病大脑的研究表明，大脑无法维持一种核心细胞能量分子NAD +的正常水平是阿尔茨海默病的主要驱动因素，而维持适当的NAD +平衡可以预防甚至逆转这种疾病。
要点：
- 自发现以来，阿尔茨海默病一直被认为是不可逆转的。因此，研究的重点在于预防或延缓疾病的进展，而不是逆转疾病本身。
- 研究人员利用不同的阿尔茨海默病小鼠模型和对人类阿尔茨海默病大脑的分析表明，大脑无法维持一种名为 NAD +的中心细胞能量分子的正常水平是阿尔茨海默病的主要驱动因素。
- 他们在动物模型中证明，保持大脑中 NAD + 的正常平衡不仅可以阻止阿尔茨海默病的发生，而且在阿尔茨海默病晚期恢复大脑中 NAD + 的平衡可以使大脑逆转病理并恢复正常的认知功能。
- 恢复大脑能量平衡的疗法可能为阿尔茨海默病的康复提供一条途径。
- 这些发现鼓励人们对补充疗法和患者临床试验进行新的研究。
百年铁律被掀桌，阿尔茨海默居然能“回档”？
如果你曾被《我脑海中的橡皮擦》虐到哭，或者家里长辈正被“老年痴呆”一点点偷走记忆！美国科学家把“阿尔茨海默等于死刑通知单”这条铁律直接扔进粉碎机！
他们用一种叫P7C3-A20的小分子，把12个月大、已经重度痴呆的小鼠大脑“一键回档”：记忆满格、神经突触满血、血脑屏障不再漏风、tau蛋白磷酸化乖乖撤退，连代表脑损伤的血浆p-tau217生物标志物都断崖式下跌。
最离谱的是，治疗组小鼠在莫里斯水迷宫里找平台的速度居然反超健康对照组，简直像给大脑装了GPS！这不是科幻，今天《细胞-医学报告》刚刚上线，正儿八经的同行评议，通讯作者安德鲁·皮珀教授，江湖人称“神经保护药猎手”，手握20多项专利，这波直接把“晚期阿尔茨海默不可逆”百年牌匾踹翻。
作者天团有多豪？哈佛加麻省理工加首尔国立加克利夫兰医学中心豪华拼盘
别以为这是哪个小实验室自嗨，来看看作者名单：
第一作者卡莉亚尼·乔贝小姐姐来自凯斯西储大学精神病学系，专精神经代谢；
共同通讯作者宾杜·保罗是约翰霍普金斯大学NAD+代谢领域的大佬，手里攥着NAD+合成酶的完整“族谱”；
皮珀教授更狠，P7C3系列化合物就是他2009年率先筛选出来的，当年靠它拿下美国国防部脑外伤千万美元经费，如今把战场从战场脑外伤扩展到阿尔茨海默病，直接把“神经保护”赛道卷出新高度。
外加麻省理工学院、西北大学、首尔国立大学、克利夫兰医学中心、芝加哥拉什医院等20多家顶尖机构，横跨化学生物学、蛋白质组学、电生理、人类脑库、生物信息学，堪称“复仇者联盟”配置。
一句话：这篇论文不是发文章，是在给全球药企递“阿尔茨海默病复活蓝图”。
为什么选NAD+？脑内能量货币告急，阿尔茨海默就是“代谢版金融危机”
很多人只知道NAD+是抗衰老圈的顶流，却不知道它其实是细胞能量货币的“印钞机”。
当神经元持续被β-淀粉样蛋白寡聚体、tau蛋白缠结、氧化应激、DNA断裂围殴时，修复酶PARP、SIRT、CD38疯狂烧钱，NAD+被瞬间砸光，脑内进入“代谢型金融危机”。
团队先测了人类尸检大脑，发现阿尔茨海默病患者皮层NAD+/NADH比值狂跌30%，且跌幅与tau蛋白磷酸化、蛋白羰基化、星形胶质细胞暴走、神经元丢失程度呈教科书级线性相关。
再看“无症状但有病理”的NDAN老人（即具有阿尔茨海默病理但未出现认知症状者），NAD+代谢酶表达居然接近健康人，暗示保持NAD+稳态等于自带“防呆光环”。
于是科学家拍板：与其单抗清除β-淀粉样蛋白或tau蛋白，不如直接给大脑“打钱”，让神经元自己修复！
P7C3-A20到底是啥？不吵不闹，悄悄把NAMPT催成“印钞机”
P7C3-A20属于“氨丙基咔唑”家族，长得像个迷你台灯，专宠NAD+补救途径的限速酶NAMPT（芦丁 硫辛酸有益NAMPT）。
传统NAD+前体（如NMN、NR）像疯狂注水，可能把NAD+池子灌爆甚至促癌；
而P7C3-A20只做“温柔助推”，让NAMPT自己加速，不超生理上限，安全垫拉满。
药代数据显示，小鼠每日10毫克每公斤腹腔注射，第4天脑内浓度就稳稳当当，男女通吃，不蓄积、不肝毒、不致癌，慢性毒理实验最长做到1年，连毛色都锃亮。
说白了，它不像“兴奋剂”，更像“理财顾问”，帮神经元把NAD+现金流重新做资产配置。
实验设计双杀：既防未病，也救晚期，两组小鼠全程直播
团队把实验拆成“预防组”和“逆转组”，像极了小红书护肤早C晚A攻略。
预防组从2月龄开始打药，此时小鼠刚出现β-淀粉样蛋白斑块但认知还在线，相当于人类“临床前期”；
逆转组6月龄才给药，已妥妥“中重度痴呆”，相当于人类MMSE评分低于20分。两组都打到12月龄，相当于人类60岁！
全程做行为直播：莫里斯水迷宫、新物体识别、旋转棒、悬尾实验、高架十字迷宫，能上的全上，连“后肢抓握”这种神经退行经典姿势都打分。
结果？预防组全程零翻车，逆转组更离谱，治疗6个月后，痴呆小鼠记忆直接追平原装健康鼠，旋转棒上蹦迪时间翻倍，焦虑样行为秒变“社牛”，简直像给大脑装了“系统还原精灵”。
病理层面名场面：tau磷酸化大撤退，血脑屏障“补漏”成功
认知逆袭只是冰山一角，真正让同行跪的是病理全面塌房。
硫黄素S阳性致密斑块面积减少，但β-淀粉样蛋白总量没变，说明P7C3-A20没动转基因过表达的APP基因，而是把“毒构象”β-淀粉样蛋白清走；
tau蛋白Ser202/Thr205位点的磷酸化在晚期模型里被削掉近一半，血浆p-tau217下降60%，提示“脑内tau火葬场”启动。
更夸张的是血脑屏障：电镜下原本像破渔网的血管基底膜，用药后紧密连接蛋白ZO-1、周细胞覆盖度全面回春，外周IgG不再漏进脑内，相当于给大脑装上“防霾纱窗”。DNA双链断裂（TUNEL荧光）从“满天星”变“零星小雨”，氧化应激指标4-HNE、3-NT同步跳水，连年轻神经元存活率都回升，神经炎症因子IL-2、IL-13重新上线，整个脑微环境从“叙利亚战场”秒变“三亚度假村”。
人类脑库互证：NAD+跌幅等于病程进度条，46个“救命蛋白”浮出水面
小鼠逆天不够，团队立刻去翻人脑。
西北大学阿尔茨海默病脑库加凯斯西储记忆与老化中心，一口气测了80例阿尔茨海默病患者、27例NDAN、73例健康对照。
结果阿尔茨海默病组NAD+/NADH跌幅依旧30%，且与tau磷酸化、蛋白羰基化、星形胶质增生、突触蛋白PSD-95丢失全部正相关；
NDAN组却稳如老狗，再次印证“NAD+稳态等于认知免死金牌”。
紧接着，团队给小鼠海马做无标记蛋白组学，174个差异蛋白被P7C3-A20拉回正常，其中46个在人类阿尔茨海默病大脑里同步涨跌，堪称“跨物种救命密码”。
这46个蛋白干的事让人直呼好家伙：
分子伴侣Prefoldin 5阻止β-淀粉样蛋白纤维化；
核糖体蛋白RPL7A修复突触翻译；
线粒体TSFM、MRPS5、OPA3负责能量续航；
RNA剪接因子HNRNPU、DHX9防转录翻车；
磷酸酶PTK2B直接给tau蛋白“拔磷酸”；
还有轴突导向ROBO信号、囊泡运输SCAMP5、突触支架蛋白ANK3，全部一键归位。
一句话：P7C3-A20不是单点狙击，而是把阿尔茨海默病病理网络“团灭”。
雌性雄性通吃，PS19 tau模型同样封神，安全感给满
担心只对β-淀粉样蛋白模型有效？
团队把终末期tau蛋白病模型PS19小鼠（11月龄，寿命只剩最后1个月）拉来试水。15天治疗，认知辨别指数从0.1飙到0.4，30天直接干到健康水平，脑内NAD+、ZO-1、蛋白羰基化同步正常，磷酸化tau蛋白Ser202/Thr205腰斩，而人类突变tau蛋白表达量纹丝不动，再次证明“毒性清除不等于转基因下调”。
更贴心的是，雌雄数据完全重合，女生不用担心“剂量歧视”，男生也不会“药代翻车”，真正的男女平等神药。
安全性拉满：1年长期毒理无肿瘤、无肝损、无行为异常
网红抗衰补剂NR、NMN走的是“大水漫灌”式升NAD+（因为NAMPT是NAD水龙头，必须也要开大！）。P7C3-A20走“激活NAMPT”路线，脑内NAD+峰值被锁死在生理区间，12个月连续给药，小鼠体重、肝肾功能、毛色、生育力、肿瘤发生率与对照零差异，连开放场自发活动都没变，堪称“爹系安全感”。药代动力学显示血浆蛋白结合率低于30%，脑血浓度比稳定在0.8，不存在“脑内爆库”风险，给临床吃了超大定心丸。
临床转化路线图：I期试验已排期，口服剂型同步迭代
据悉，皮珀教授已联合克利夫兰医学中心、哥伦比亚大学启动P7C3-A20的IND-enabling研究，预计2026年第三季度递交美国食品药品监督管理局I期临床申请，适应症为“轻度至中度阿尔茨海默病”，计划采用双盲、安慰剂对照、剂量递增设计，主要终点为安全性、脑脊液NAD+稳态与血浆p-tau217变化。
同步开发的口服前药P7C3-A20-OP已在小鼠实现同等暴露量，生物利用度46%！
意味着未来不用天天跑医院打屁股针，在家口服就能“续命”。此外，团队还准备把P7C3-A20推向帕金森病、肌萎缩侧索硬化、慢性创伤性脑病，NAD+稳态修复逻辑一通百通，妥妥“神经退行万金油”。
投资圈已炸锅：多家跨国药企抢签，专利护城河深到2044年
消息一出，华尔街神经科学赛道瞬间沸腾，据可靠消息诺华、罗氏、百健、礼来已轮番去克利夫兰“踩点”，皮珀教授手里专利家族覆盖化合物、合成路线、剂型、联合用药，最远锁到2044年，光P7C3-A20核心专利就12项，连“与抗β-淀粉样蛋白单抗联用”都被提前卡位。
风投圈给出5亿美元Pre-IPO估值，还附带“上岸”条款：一旦II期临床见到认知终点显著改善，自动触发与大型制药公司的50亿美元级合作。
网友们直呼：这是要再造一个“司美格鲁肽”神话！