研究发现衰老细胞依赖PGAM1-Chk1异常互作维持伪沃伯格效应和FOXM1介导的抗凋亡生存；抑制该通路可特异性清除衰老细胞，改善老年鼠多器官功能并逆转肺纤维化。
一个颠覆衰老认知的全新靶点：PGAM1-Chk1通路被攻破，老细胞竟然可以“精准清除”！
你是不是也觉得，人老了就只能认命接受各种慢性病？肌肉萎缩、肺纤维化、肾功能下降、炎症不断……其实，这一切的元凶可能就藏在你体内那些不肯“死”的衰老细胞里！最近，《Signal Transduction and Targeted Therapy》（信号转导与靶向治疗）2025年重磅发表了一篇来自京都大学等全球多国顶尖实验室合作的研究，题目叫《Abrogation of aberrant glycolytic interactions eliminates senescent cells and alleviates aging-related dysfunctions》（异常糖酵解相互作用的消除可清除衰老细胞并缓解衰老相关功能障碍），简直就像给抗衰老领域投了一颗核弹！
这项研究首次揭示：衰老细胞不是“被动老化”，而是通过一种“伪沃伯格效应”（pseudo-Warburg effect）主动重塑自身代谢，并依赖一条名为PGAM1-Chk1的异常蛋白互作通路来“苟延残喘”；更神奇的是，只要用一种叫Nutlin-3b的小分子阻断这条通路，就能精准杀死衰老细胞而不伤及正常细胞——这不就是我们梦寐以求的“青春开关”吗？
衰老细胞不是废物，而是“慢性毒瘤”：SASP才是真正的幕后黑手
先来科普一下什么是“衰老细胞”（Senescent Cells, SnCs）。
简单说，它们是那些因为DNA损伤、端粒缩短或癌基因激活等原因，彻底“停摆”的细胞——不再分裂，但也不死亡。在年轻时，这些细胞其实是有用的：比如在伤口修复、胚胎发育甚至抗癌防御中，它们会临时上岗。可问题就出在“堆积”二字上！
随着年龄增长，免疫系统清不动它们了，这些细胞就在身体各处越积越多。更要命的是，它们会不断分泌一大堆促炎因子、蛋白酶、生长因子——统称为“衰老相关分泌表型”（SASP）。
SASP就像一个慢性炎症炸弹，不仅毒害周围健康组织，还会诱导更多细胞变成衰老细胞，形成恶性循环。这就是为什么衰老会加速器官退化、引发肺纤维化、骨关节炎、阿尔茨海默病等老年病的核心机制！
惊人发现：衰老细胞的“续命秘方”竟是偷用了癌细胞的代谢套路！
过去大家以为衰老细胞只是“没电了”，但这篇论文彻底颠覆了这个认知。
研究团队发现，衰老细胞的糖酵解水平居然显著升高！糖酵解是细胞把葡萄糖变成能量的过程，通常在缺氧或癌细胞中特别活跃（就是著名的“沃伯格效应”）。但衰老细胞明明不增殖，为什么还要疯狂吃糖？原来，它们搞出了一种“伪沃伯格效应”——糖酵解增强的同时，还强力激活磷酸戊糖途径（PPP），以产生大量NADPH和核苷酸前体，用来修补自己受损的DNA，同时维持抗氧化能力。
换句话说，它们不是“能量不足”，而是“代谢异常亢奋”！
更关键的是，这种异常代谢是由一条全新的分子通路驱动的：糖酵解酶PGAM1（磷酸甘油酸变位酶1）和DNA损伤检查点激酶Chk1之间形成了异常结合（aberrant interaction）！
PGAM1-Chk1：衰老细胞的“生命开关”，被乳酸非细胞自主放大！
这个PGAM1-Chk1互作到底怎么来的？
研究人员用超灵敏的NanoBiT蛋白互作检测系统，在多种衰老模型（如癌基因诱导、DNA损伤诱导、复制性衰老）中都观察到它显著增强。
更离谱的是，这个互作竟然会被乳酸放大！
乳酸是糖酵解的副产物，本来大家觉得它只是代谢废物，但这篇研究证明：衰老细胞分泌的乳酸能通过细胞外作用（non-cell autonomous manner），激活邻近细胞表面的乳酸受体GPR81，进而通过Ras-RSK1信号通路，磷酸化Chk1的Ser280位点，强力促进PGAM1-Chk1结合！
这就形成了一个恐怖的正反馈循环：糖酵解↑ → 乳酸↑ → PGAM1-Chk1↑ → 更多糖酵解↑ → 更多乳酸↑……衰老细胞靠这个“代谢永动机”把自己牢牢钉在组织里，死活不走！
HIF-2α：隐藏在糖酵解背后的“衰老总指挥”
PGAM1-Chk1结合之后干了啥？答案是激活了HIF-2α（缺氧诱导因子-2α）。
注意，不是HIF-1α！HIF-1α是急性缺氧的“急先锋”，但HIF-2α是慢性低氧/代谢应激的“战略家”。
研究发现，Chk1能直接磷酸化HIF-2α的Ser12位点，让它躲过蛋白酶体降解，从而在衰老细胞里大量堆积。
而HIF-2α一旦稳定，就会像总指挥一样，启动两大关键程序：
第一，全面上调糖酵解酶（如醛缩酶、烯醇化酶等）和PPP相关酶，巩固伪沃伯格效应；
第二，激活转录因子FOXM1的表达。
FOXM1是什么？它是细胞周期的“油门踏板”，通常只在胚胎发育和癌细胞里高表达，居然在衰老细胞里被重新唤醒！这篇论文首次证明，HIF-2α-FOXM1轴是衰老细胞存活的核心支柱。
FOXM1：衰老细胞的“防自杀盾牌”，同时压制凋亡、增强修复
FOXM1在衰老细胞中扮演什么角色？
研究团队通过转录组测序和ChIP数据库富集分析震惊地发现：Nutlin-3b处理后，有168个基因显著下调，其中富集最显著的就是FOXM1的靶基因！
这些靶基因包括两大类：
一是细胞周期和有丝分裂相关蛋白（虽然衰老细胞不分裂，但这些蛋白可能参与其他功能）；
二是DNA修复机器，如XRCC1、BRCA1、TOP2A、EXO1，甚至还有抗凋亡蛋白Survivin。
更关键的是，FOXM1还直接抑制了促凋亡蛋白BIM（BCL2L11）的表达！BIM是BH3-only蛋白家族的重要成员，能强力触发线粒体凋亡通路。
也就是说，FOXM1就像给衰老细胞穿上了一层“防自杀盔甲”：一边疯狂修DNA，一边堵死凋亡出口。这解释了为什么衰老细胞能顶着DNA损伤活那么久！
Nutlin-3b：从“p53激活剂”变身“精准衰老细胞清除器”
那么，怎么打破这个邪恶联盟？
答案是一种叫Nutlin-3b的小分子。Nutlin家族本来是作为MDM2-p53相互作用的抑制剂被开发的（Nutlin-3a是明星分子），但这篇研究意外发现：它的光学异构体Nutlin-3b虽然抑制MDM2-p53的能力弱150倍，却能强力阻断PGAM1-Chk1结合！
在实验中，Nutlin-3b对衰老细胞是“特效药”：它能迅速降低HIF-2α和FOXM1水平，解除对BIM的抑制，同时耗尽PPP产生的核苷酸库，导致DNA损伤雪崩，最终触发caspase-3依赖的凋亡。
而在正常细胞里，Nutlin-3b几乎没效果——因为它不依赖p53通路！
这解决了过去senolytic药物（衰老细胞清除剂）的最大痛点：毒性大、杀敌一千自损八百。
Nutlin-3b就像一把“智能钥匙”，只打开衰老细胞的死亡之门。
动物实验炸裂：老年鼠用Nutlin-3b后，肌肉、肝、肾、肺全年轻化！
纸上谈兵不够劲？
看看体内效果！研究团队给20月龄（相当于人类70岁）的老年雌鼠每周注射一次Nutlin-3b，连续三个月。结果令人瞠目：
- 肌肉力量：悬线实验（wire-hang test）显示抓握力显著提升，说明肌肉功能改善！
- 血液指标：血清白蛋白上升（合成能力恢复），血尿素氮（BUN）下降（肾功能好转），甚至血乳酸也有降低趋势！
- 肝脏：衰老标志物p21和p16显著减少，巨噬细胞浸润（F4/80阳性）和炎症因子（IL-6、TNF-α等）大幅下降！
- 肾脏：肾小球硬化（透明变性）减轻，SASP和p16表达降低！
- 肺脏：p21积累减少，炎症因子下降！
最重要的是，长期毒性实验表明，Nutlin-3b在有效剂量下对年轻小鼠的肝、肾、心、脑均无损伤，安全性极高！
终极验证：Nutlin-3b和基因编辑联手，彻底逆转肺纤维化！
衰老相关疾病里，肺纤维化是典型代表——平均发病年龄65岁以上，致死率极高。
研究者用博来霉素（Bleomycin）构建小鼠肺纤维化模型，结果：
1. 基因编辑组：他们用CRISPR/Cas9技术制作了PGAM1-W68A点突变敲入小鼠（这个突变专门破坏PGAM1-Chk1结合，但不影响PGAM1酶活性）。结果，突变鼠的肺纤维化程度显著轻于野生鼠！
2. 药物治疗组：从博来霉素造模第8天起给Nutlin-3b（20 mg/kg），肺部纤维化面积、胶原沉积（Col3a1、Col5a2等标志物）和SASP全部大幅下降！
3. 机制确认：纤维化肺组织里PGAM1-Chk1互作和FOXM1蛋白堆积明显，而Nutlin-3b能完全逆转！
甚至，用另一个FOXM1抑制剂Thiostrepton也能减轻纤维化，再次验证了HIF-2α-FOXM1轴的核心地位。
这意味着，这条通路不仅是理论突破，更是可药物化的黄金靶点！
作者天团曝光：京都大学领衔，横跨日法美多国实验室的“抗衰梦之队”
这篇论文的作者阵容堪称豪华！通讯作者近藤宏（Hiroshi Kondoh）是日本京都大学医学研究生院老年病科和内分泌代谢科的双料教授，长期深耕衰老、代谢与基因调控领域，是日本国家级抗衰老研究的核心人物。第一作者三川巧（Takumi Mikawa）和龟田将大（Masahiro Kameda）同为近藤团队的青年骨干，已在Cell Metabolism、Nature Communications等顶刊发表多篇衰老代谢相关研究。合作团队还包括：
- 法国里昂癌症研究中心（Inserm U1052）的David Bernard团队，专注FOXM1在癌症和衰老中的作用；
- 日本国立长寿医疗研究中心（NCGG）的老年病理与应激反应团队；
- 庆应义塾大学、东北大学、东京科学大学等多所顶尖机构的代谢组学、干细胞生物学专家。
可以说，这是亚洲-欧洲联合对抗衰老的一次完美协作！
Nutlin-3b可能成为首个靶向代谢的“精准senolytic药物”
目前市场上热门的衰老细胞清除剂（如达沙替尼+槲皮素、ABT-263等）主要靶向抗凋亡通路（如BCL-2家族），但存在脱靶毒性。而Nutlin-3b的突破在于：
1. 靶点全新：首次针对衰老细胞特有的“代谢脆弱性”（PGAM1-Chk1互作）；
2. 机制清晰：从乳酸→GPR81→RSK1→Chk1→HIF-2α→FOXM1→BIM，通路完整；
3. 组织特异：对成纤维细胞、巨噬细胞等衰老易感细胞高效，而对内皮细胞等无效，反而减少副作用；
4. 专利布局：文中提到PGAM1-W68A突变小鼠已申请国际专利（WO2024/135719），说明转化前景明确！
虽然目前还在小鼠阶段，但考虑到Nutlin-3a已进入临床试验（针对癌症），Nutlin-3b的开发路径会快得多。也许5-10年内，我们就能看到靶向PGAM1-Chk1的抗衰老药物上市！
总结
高糖酵解 → 乳酸堆积 → GPR81 → RSK1 → Chk1(S280) → PGAM1-Chk1 复合体 → HIF-2α 稳定 → FOXM1 ↑ → 衰老细胞活命
真正的“油门”只有一个：持续高乳酸的糖酵解环境。
普通人如何不让自己的组织长期处在“高乳酸-假沃伯格效应状态”？
1️⃣ 避免长期高胰岛素 + 高糖解状态
不是“少吃糖”这么粗暴，而是这三件事：
- ❌ 全天候零食 + 含糖饮料
- ❌ 高频果汁 / 奶茶 / 蜂蜜水
- ❌ 一整天都在进食（无空窗）
核心不是血糖峰值，而是“糖解时长”
2️⃣ 给身体“非糖能量窗口”
你要做的是让身体经常被迫不用糖：
- ✔ 12–16 小时轻断食（不极端）
- ✔ 早餐或晚餐低碳水 + 高脂/蛋白
- ✔ 运动前后不急着补糖
- 基础糖解通量
- 乳酸背景值
- GPR81-RSK1 信号活性
3️⃣ 避免“只拉高乳酸、不清乳酸”的运动结构
论文点名了：乳酸不是废物，是信号分子。
所以这类运动要小心：
- ❌ 每天 HIIT
- ❌ 高强度无氧 + 无恢复
- ❌ 长期憋气、爆发型训练
高乳酸 → GPR81 → RSK1 → Chk1
更优解：
- ✔ Zone 2 有氧（能说完整句）
- ✔ 低强度长时间步行
- ✔ 力量训练但不堆到力竭
4️⃣ 有“间接合理性”的（弱）
- 二甲双胍（⚠️非医疗建议）
- 降糖解通量
- 改变 NADH/NAD⁺
- α-硫辛酸
- L-肉碱（促进脂代谢）
日常生活采取以上办法降低代谢压力
“降低代谢压力”，不是那种泛泛的“养生”“别太累”。在这篇 PGAM1–Chk1 的语境里，它有一个非常具体、可验证的含义。
在这篇论文中：代谢压力 = 细胞被迫长期依赖高糖酵解来维持存活的状态！
不是运动累、不睡觉，而是这条链被持续顶着：糖解通量↑ → 乳酸↑ → GPR81 → RSK1 → Chk1 → PGAM1-Chk1 → HIF-2α → FOXM1 → 不该死的细胞继续活
1️⃣ 降低糖解依赖 = 直接减压
衰老细胞的“压力”不是能量不够，而是：线粒体效率下降 → 被迫走糖解 → 乳酸堆积 → 信号反噬
你通过：
- 进食空窗
- 低糖解时间段
- 提高脂肪/线粒体供能比例
这就是典型的“代谢减压”。
2️⃣ 控制乳酸背景值 = 降低信号噪音
论文里有一个非常反直觉但极关键的点：乳酸不是废物，是“旁分泌压力信号”
长期高乳酸意味着什么？
- GPR81 持续被刺激
- RSK1 被慢性激活
- Chk1 被磷酸化
- PGAM1-Chk1 更稳定
- Zone 2 有氧
- 非糖主导能量
- 避免全天候高强度刺激
前面说的那些做法是在做一件事：把“压力信号背景噪音”降下来这比“抗氧化”高级得多。
3️⃣ 避免“假 沃伯格” = 防止压力锁死
论文点名的是 pseudo-Warburg effect（假沃伯格）：
- 不是癌
- 不是缺氧
- 而是衰老导致的代谢路径锁死
前面说的那些做法，本质是：防止细胞掉进“越修越累、越累越修”的死循环！这就是压力管理，不是“增强”。
一个非常重要的澄清（很多人会搞反）
❌ 降低代谢压力 ≠ 降低代谢率
❌ 降低代谢压力 ≠ 躺平、不运动
恰恰相反：
高效线粒体 = 低压力高输出
- 同样的 ATP
- 更少乳酸
- 更少应急信号
- 更少 DNA 修复依赖
- 温和有氧 > 极端 HIIT
- 代谢灵活 > 一味拉满