尿石素A通过激活心肌线粒体自噬、重塑肠道菌群、降低神经酰胺，逆转HFpEF小鼠心脏重塑与舒张功能障碍，并在人源心肌细胞中抑制纤维化转分化。
心衰新曙光！天然代谢物“尿石素A”竟能逆转心脏重塑，机制首次揭秘！
一种从石榴、莓果和核桃中经肠道菌群转化而来的天然代谢物，竟能精准修复衰竭的心脏
2025年12月26日，一篇重磅预印本论文《Urolithin A Restores Mitochondrial Function and Reverses Cardiac Remodeling in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction》正式上线bioRxiv平台！
研究团队来自韩国光州科学技术院（GIST）和全南大学牙科学院，由张昌明（Chang-Myung Oh）教授与朴相昱（Sang-Wook Park）博士联合主导，通过小鼠模型+人类心肌细胞+多组学手段，首次系统证实：尿石素A（Urolithin A, UA）不仅能激活心肌细胞线粒体自噬（mitophagy），还能重塑肠道菌群、降低致病性神经酰胺水平，最终逆转射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的核心病理——心肌纤维化与舒张功能障碍！
这项研究不仅为全球近50%的心衰患者带来全新希望，更揭示了一条“肠-心轴”调控的创新治疗路径。
射血分数保留型心衰（HFpEF）：沉默的“心血管流行病”，现有疗法几乎束手无策！
什么叫HFpEF？
简单讲，就是心脏泵血能力看着正常（射血分数≥50%），但心室“僵硬”了，没法舒张充盈，导致身体供血不足、肺淤血、水肿、喘不上气。这类心衰占全部心衰病例近一半，常见于老年、肥胖、糖尿病、高血压人群，女性更多见。
更要命的是，它不是单一疾病，而是一组多系统紊乱综合征——代谢异常、慢性炎症、内皮损伤、心肌纤维化交织在一起，像一团乱麻。
过去几十年，药物研发屡屡受挫，直到最近SGLT2抑制剂（如恩格列净）才显示出“微弱改善”，但远远谈不上“逆转病变”。
核心问题在哪？研究团队指出：线粒体功能障碍！
心脏是人体最耗能的器官之一，每天跳动上万次，全靠线粒体供能。一旦线粒体受损又无法及时清除（即“线粒体自噬”失效），就会堆积大量功能异常的线粒体，不仅ATP产出不足，还会疯狂释放活性氧（ROS），扰乱钙离子平衡，最终触发心肌细胞死亡、纤维化、心室僵硬——这正是HFpEF的病理核心。
但问题来了：有没有办法重启这条“线粒体清洁系统”？
尿石素A登场：一种来自肠道菌群的“线粒体清道夫”，早已在抗衰老领域名声大噪！
尿石素A（Urolithin A）可不是什么新奇化合物。它是由石榴、树莓、核桃等富含鞣花单宁（Ellagitannins）的食物，被特定肠道菌（如Gordonibacter属）代谢后生成的后生元（postbiotic）。
早在2016年，Nature Medicine就发表研究证实：UA能激活线虫、小鼠乃至人类的线粒体自噬，显著提升肌肉力量、延缓衰老。之后在阿尔茨海默病、糖尿病心肌病、心肌缺血再灌注损伤等模型中，UA也展现出强大保护作用。
但HFpEF？没人试过！因为HFpEF模型复杂——不是单纯缺血或高压，而是“高脂饮食+一氧化氮抑制”双重打击（即“two-hit模型”），更贴近人类代谢综合征背景下的心衰。
本研究团队大胆假设：UA能否在这类复杂环境中，依然激活心肌线粒体自噬，逆转心衰进程？
动物实验证实：尿石素A显著改善小鼠HFpEF，舒张功能恢复、心肌纤维化逆转！
研究采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，前8周喂高脂饮食（HFD）+饮水加L-NAME（一种抑制一氧化氮合成的药物），成功诱导出典型HFpEF表型：射血分数正常，但E/A比值显著升高（提示舒张功能障碍），心室壁增厚，肺淤血，心肌广泛纤维化。
从第9周开始，实验组在维持HFD+L-NAME基础上，饲料中添加UA，持续12周。
结果令人振奋！UA治疗组小鼠体重、体脂、摄食量与HFpEF组无差异——说明效果不是靠“减肥”实现的。
但超声心动图显示：UA组舒张功能（E/A比值）明显改善，接近对照组；收缩功能（EF、FS）甚至略有提升！
更关键的是，心脏切片染色显示：心肌纤维化程度大幅减轻，心室壁厚度恢复正常，肺淤血消失！分子层面，促纤维化基因（Tgfb1、Col1a1、Ctgf）和心肌肥厚标志物（Myh7、Nppb）表达全部回落至正常水平。
换句话说，UA不仅治“症状”，更在逆转“结构病变”！
超微结构+分子机制：UA通过AMPK/mTOR通路重启PINK1/Parkin线粒体自噬，修复线粒体“发电厂”！
机制怎么挖？团队动用了电镜（TEM）、免疫印迹、 Seahorse线粒体压力测试、mt-Keima荧光报告系统等一系列高精尖手段。
电镜图像震撼：HFpEF小鼠心肌线粒体严重肿胀、嵴断裂、空泡化；而UA治疗后，线粒体形态几乎完全恢复正常！接着看分子开关：HFpEF心肌中，PINK1、Parkin（线粒体自噬核心蛋白）表达显著下降，自噬底物p62堆积，LC3-II/LC3-I比值降低——证明自噬流阻塞。
而UA治疗后，PINK1/Parkin表达回升，p62被高效清除，LC3-II转化增强——自噬流畅通！
更深入研究发现：UA激活了细胞能量感应器AMPK，同时抑制了自噬抑制因子mTOR，从而磷酸化激活ULK1/Beclin-1，启动自噬小体形成。在H9c2心肌细胞和人iPSC分化的心肌细胞中，mt-Keima实验证实：UA确实显著提升线粒体进入溶酶体的比例（红/绿荧光比升高），且该效应被溶酶体抑制剂BafA1完全阻断——确证其依赖经典自噬-溶酶体通路。
Seahorse测试进一步显示：UA恢复了基础耗氧率、ATP生成能力和最大呼吸储备——心肌“发电厂”满血复活！
肠-心轴新发现：UA重塑肠道菌群，抑制产神经酰胺菌，系统性降低心血管“毒脂”！
你以为UA只在心脏局部起作用？大错特错！研究最大亮点之一，是揭示了其系统性调控“肠-心轴”的能力。
团队对小鼠粪便进行宏基因组测序，发现HFpEF小鼠肠道菌群多样性（Shannon指数）显著降低，F/B比（厚壁菌/拟杆菌）升高——典型代谢失调特征。
更关键的是，几类已知能合成神经酰胺（ceramide）的菌属，如拟杆菌属（Bacteroides）、副拟杆菌属（Parabacteroides）、Alistipes、Phocaeicola，在HFpEF组大量扩增；
而UA治疗后，这些菌被强力抑制，菌群结构回归健康状态！
功能注释显示：
HFpEF菌群中，鞘脂/神经酰胺合成通路（KEGG K00643, K04718, K12350）基因显著富集；UA则有效压制这些通路。
血浆脂质组学随之证实：HFpEF小鼠循环中致动脉粥样硬化、促纤维化、损线粒体的神经酰胺（如Cer d18:1/24:0）及葡萄糖神经酰胺（HexCer）水平飙升；UA治疗后，这些“毒脂”大幅下降！
相关性分析画龙点睛：这些产神经酰胺菌的丰度、其合成基因表达量、血浆神经酰胺浓度三者高度正相关。
这意味着：UA通过“调菌-抑酶-降毒”三步走，从源头切断了肠道来源的系统性心肌损伤信号！
人类心肌细胞验证：UA阻止心肌细胞“变肝”和“变纤维”，守护心肌身份认同！
最后一步，也是最关键的一步：在人类细胞中验证！团队用棕榈酸（模拟脂毒性）+L-NAME处理人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs），构建HFpEF样应激模型，再加UA干预。
通过顶级的单核RNA测序（snRNA-seq），他们发现惊人现象：在应激下，部分心肌细胞竟“转分化”出肝细胞样特征——高表达白蛋白（ALB）、转甲状腺素蛋白（TTR）、载脂蛋白A1（APOA1）等典型肝基因！
这群“肝样心肌细胞”同时高表达大量促炎、促纤维因子。而UA处理后，这群异常细胞比例锐减！进一步聚焦心肌细胞亚群，研究者识别出一个高表达细胞外基质（ECM）基因的“Fibro_core”纤维化核心群体——这在HFpEF应激下显著扩增；UA不仅抑制其扩张，甚至将其比例压到低于对照组！
拟时序分析揭示：在心肌细胞命运轨迹上，HFpEF应激会驱动细胞向纤维化、传导样状态偏移；而UA则强力将细胞“拽回”正常心肌功能轨道，同时恢复线粒体质量控制基因表达。
这说明：UA不仅清除坏线粒体，更在表观转录层面，守护心肌细胞的“身份认同”，防止其病理性去分化！
作者背景与研究意义：韩国顶尖团队联手，为HFpEF治疗打开全新大门！
本研究通讯作者张昌明（Chang-Myung Oh）教授来自韩国光州科学技术院（GIST）生物医学工程系，长期深耕线粒体质量控制与心血管疾病领域；
朴相昱（Sang-Wook Park）博士则来自全南大学牙科学院，近年聚焦口腔-系统健康关联。
虽然研究仍有局限（如动物模型偏年轻、人iPSC-CMs成熟度不足），但其机制深度与转化潜力毋庸置疑。尿石素A作为天然产物衍生物，安全性已初步验证，若未来在HFpEF患者中证实疗效，或将彻底改变这一“难治之症”的治疗格局！