科学家用Leigh综合征患者的干细胞制造了神经细胞，然后把五千多种已上市药物挨个试了一遍，结果发现伟哥的主要成分西地那非(Sildenafil)能修复线粒体功能，在脑类器官和动物模型中都有效果，六名患者尝试后症状改善。
一群科学家在实验室里干了件特别简单粗暴的事，他们把五千多种已经上市的药，一种一种地往病人的细胞里扔，然后蹲在那儿盯着显微镜看，等着看这些细胞到底会不会有什么变化。这场景特别像你在厨房里做菜，把厨房柜子里所有的调料都拿出来，挨个往锅里倒一点，然后尝一口，看看哪个味道对了。
结果这群科学家看到了一个让他们自己都差点从椅子上摔下来的画面。所有人都在那儿找什么新型分子，什么高大上的基因疗法，什么特别精密的神经药物，结果最后从五千多种药里冒出来的那个赢家，居然是很多人听过名字的一种药，叫Sildenafil。你可能对这个名字有点陌生，但如果我告诉你它另外一个名字，你肯定知道，就是Viagra，伟哥。
这还没完，后面的剧情更加离谱。他们在实验室的细胞模型里发现，这东西居然能修复线粒体的信号。接着又在脑类器官模型里发现，它能改善神经发育。再往后，在小鼠和猪的疾病模型里，这玩意儿居然能延长动物的寿命。最后医生甚至给六个真正的患者用了这个药，这些患者的运动能力变好了，代谢也更稳定了。
整个事情就像是一场科研版的超级相亲大会。五千多种药排着长队等着面试，结果一个本来专门演爱情动作片的演员突然冲进来说自己要演科幻片，最后还真把整个剧情给推进下去了。今天咱们就把这个科研流程一层一层拆开，让你看看这群科学家到底是怎么发现这件事的，以及为什么一个本来用于治疗男性勃起功能障碍的药，最后居然跑去拯救细胞里的发电站了。
你得先知道线粒体是什么玩意儿，它就是细胞里的发电厂
要说清楚这个事，咱们得先从疾病本身说起。你身体里的每一个细胞，里面都住着一个特别重要的结构，叫做线粒体。你可以把这个小东西想象成一个发电厂，它的任务非常单一，也特别简单粗暴，就是发电。
细胞里所有需要能量的事，比如你的肌肉要动，你的神经要把信号传给大脑，你的细胞要长大，你要合成蛋白质，所有这些事情都需要一种叫ATP的东西。ATP就像是细胞世界里的电，没有它，什么都动不了。而这个ATP，绝大部分都是在线粒体这个发电厂里生产出来的。所以咱们可以这样理解，你的细胞像一座城市，ATP像这座城市需要的电，而线粒体就是城市里那座日夜不停运转的发电厂。只要发电厂一出问题，整座城市就会停电，马路上的红绿灯不亮了，地铁停了，工厂的机器也不转了，整个城市就瘫痪了。
今天咱们要讲的这个病，叫Leigh综合征，就是一种特别典型的线粒体疾病。这个病的特点非常残酷，它专门欺负神经系统。得了这个病的人，神经系统会逐渐退化，就像你电脑的操作系统慢慢崩溃一样。肌肉会变得没力气，因为肌肉细胞没电了，动不了。代谢也会经常出问题，动不动就出现代谢危机。很多得了这个病的孩子，在很小的时候就会出现非常严重的问题。
更麻烦的是，这个病涉及的基因特别多，有一百多个不同的基因都可能导致这个病。你想，如果一个病是因为一百多个不同的基因坏了导致的，那你想要研发一个针对某一个特定基因的药，几乎是不可能的事，因为你根本不知道你这个病人到底是哪个基因出了问题。所以科学家决定换一种思路，不再去猜到底是哪个基因坏了，而是直接看结果，只要能修复线粒体这个发电厂的功能，管你是什么基因导致的。
科学家换了一种打法，不再猜靶点，直接做大规模筛选
传统那种研发新药的流程一般是这样的，科学家得先猜，我觉得这个病是因为这个蛋白出问题了，然后我设计一个分子去攻击这个蛋白，或者修复这个蛋白，然后我再合成这个分子，在实验室里试，在动物身上试，在人身上试。这个过程特别漫长，而且猜对的概率极低，大多数时候猜的都是错的。
但这回这群科学家直接跳过了猜测这个环节。他们用了一个方法，叫药物再利用筛选。这个思路简单得令人发指，你听了都想拍大腿。你想想，这个世界上已经有很多药了，这些药都已经通过安全测试了，我们知道吃多少剂量是安全的，我们知道它们在人身上会产生什么副作用，只是它们当初是为了治别的病才被发明出来的。那我们为什么不把这些已经存在的药直接拿过来，在病人的细胞上试一试，万一哪个药正好能治这个病呢？
于是这群科学家就建了一个实验平台。这个平台的核心材料来自真正的病人。他们用一种叫iPSC的技术，这个英文全称是induced pluripotent stem cells，中文叫诱导多能干细胞。这个技术厉害在哪儿呢？它可以把一个普通的细胞，比如说你皮肤上的一个细胞，给变回最原始的那种干细胞状态。这种干细胞就像一张白纸，你可以让它分化成任何一种细胞，神经细胞、心肌细胞、肝细胞，都可以。
科学家从病人身上拿到了细胞，然后用这个技术把它们变回了干细胞，接着又让这些干细胞分化成神经细胞。于是，他们的实验室里就出现了一种非常珍贵的细胞。这些细胞带着病人真正的基因缺陷，但它们又可以无限地培养，你想用多少就用多少。这就相当于他们在培养皿里复制出了一个迷你版的病人神经系统。有了这个平台，他们就可以开始做那件简单粗暴的事了。
五千多种药轮番上阵，就像给细胞吃自助餐
这群科学家准备了一个药物库，里面一共有五千六百三十二种已经存在的药。接着他们干了一件特别机械，但特别有效的事。他们用一种自动化的设备，把这些药一种一种地加到那些有病的神经细胞里，然后等着，观察这些细胞的变化。
你想象一下那个画面，就像是一个巨大的自动化餐厅，一排排的细胞住在小小的培养孔里，然后机器臂伸过来，往每一个孔里滴入一种不同的药。这些细胞就像是在吃一顿有五千多道菜的自助餐，只不过每一桌只能吃到其中一道菜。然后科学家就在那儿等着看，哪一道菜能让这些生病的细胞变得健康一点。
他们观察的一个关键指标，叫线粒体膜电位。这个东西的英文是mitochondrial membrane potential，简称MMP。你可以把这个指标理解成发电厂里那个涡轮机的转速。如果涡轮机转速忽高忽低，那说明发电系统出问题了。如果转速太低了，发不出电，细胞就饿死了。如果转速太高，也不行，那会产生很多自由基，把发电厂自己给烧了。
科学家用一种荧光染料来测量这个转速，这个染料叫TMRM。它会跟着线粒体膜电位的变化而发光，电位正常的时候，它发一种强度的光，电位异常的时候，它发另一种强度的光。然后机器就自动读取这些荧光信号，分析数据。整个实验就像一条自动化流水线，细胞进去，药加上去，荧光信号读出来，算法分析结果。最后机器就帮他们筛选出了一批能够改变线粒体状态的药。
在这批候选药物里，有一类药表现得特别稳定，特别突出，每一次测试都显示出能把这个异常的线粒体膜电位给拉回到正常水平。
一个意想不到的家伙出现了，就是那个演爱情片的演员
在这类表现突出的药物里，有一个名字出现了，叫PDE5抑制剂。PDE5是磷酸二酯酶5的英文缩写，这种东西在医学界其实特别常见。而其中最著名的一个PDE5抑制剂，叫西地那非Sildenafil，也就是咱们平时说的Viagra，伟哥。
这个药本来是用来干嘛的？它最开始是用来治疗心血管疾病的，后来发现它对治疗男性勃起功能障碍有奇效，再后来又发现它可以治疗肺动脉高压。这个药的机制是放松血管平滑肌，让血管扩张，血流更通畅。谁也没想到，这个在血管里工作的药，居然有一天会跑到神经细胞里，去解决线粒体的问题。
科学家进一步测试后发现，西地那非Sildenafil能把这个病态神经细胞里异常升高的线粒体膜电位给降下来。原本那个发电厂的涡轮机转速乱跳，转得飞快，都快烧掉了，结果这个药加进去之后，转速稳定下来了。发电厂的运作恢复了正常，细胞里的ATP水平也提高了，电力供应恢复了。
你想这个画面有多戏剧性。一个本来在另一个片场演爱情动作片的演员，突然闯进科幻片的片场，结果导演发现，这家伙穿上宇航服还挺像那么回事，演得还挺好。这就是科学世界里经常发生的事，你永远不知道一个分子会在什么时候突然展现出它之前从未被发现的能力。
更深的研究开始，看基因网络有没有跟着变
但光看到线粒体的转速恢复正常还不够，科学家得搞清楚一件事，这个药到底改变了什么？它只是暂时给发电厂加了点润滑油，还是从根本上改变了发电厂的维修手册？
于是他们做了一件更复杂的事，叫多组学分析。这个名词听起来特别高大上，但其实说白了就是，他们把细胞里几乎所有的分子都拿出来测了一遍。包括转录组，就是看哪些基因被打开了，哪些被关上了。包括蛋白组，就是看细胞里制造了哪些蛋白质。包括代谢组，就是看细胞里那些代谢的小分子都变成了什么样。
他们就想知道一件事，这个西地那非Sildenafil到底在分子层面上改变了什么网络。结果测出来之后，他们发现了一个特别有意思的事。很多跟神经发育相关的基因，本来在病态的细胞里是乱的，该开的关上了，该关的打开了，结果用了药之后，这些基因开始恢复正常。
比如说有一个叫HOXA5的基因，这个基因跟神经细胞的发育方向有关。还有一个叫DBX1的，跟神经细胞的分化有关。还有一个叫CABP1的，跟神经细胞里的钙信号有关。这些基因在神经发育、神经突起生长、神经连接形成的过程中都起着关键作用。结果Sildenafil把它们都给调回来了。
这件事说明了一个特别重要的事实。线粒体病不只是影响能量供应，它还影响神经发育的程序。如果发电厂一直供电不稳，整个城市就不敢规划大的建设项目，因为你不知道什么时候会停电。所以神经发育的那些程序就一直被搁置，或者被乱改。而当Sildenafil把发电厂修好之后，这些被搁置的建设工程又重新启动了。药物不仅改变了能量系统，还改变了神经发育的程序。
研究进入更真实的模型，在培养皿里长出迷你大脑
接下来研究升级了。科学家开始使用一种更接近真实大脑的模型，叫脑类器官。这个东西简单理解就是，他们在培养皿里用干细胞养出了一个迷你版的大脑。这个迷你大脑不是真正的大脑，它没有意识，不会思考，但它有大脑的一些基本结构和细胞类型，有神经祖细胞，有神经元，有那些支撑神经元的胶质细胞。
这些类器官来自病人的干细胞，所以它们会自然地表现出Leigh综合征的那些发育问题。科学家发现，这些病态的脑类器官里，神经祖细胞的比例不对了，该多的时候少，该少的时候多，整个神经发育的结构特别混乱。就像你盖一栋楼，本来该砌墙的时候你去装窗户，该装窗户的时候你又去挖地基，最后盖出来的楼歪歪扭扭的。
当他们在培养这个类器官的时候，往里面加了西地那非Sildenafil，情况开始改变了。那些混乱的神经祖细胞比例恢复了正常，神经发育的路径也得到了修正。那些神经细胞开始长出更长的突起，开始互相连接，形成一个更有序的网络。
这一步非常关键。因为它说明西地那非Sildenafil不只对单个的细胞有效，它对这个三维的组织结构也有效。它能在一个更像真正大脑的环境里，把这个发育程序给纠正过来。这对于一个药物来说，是一个非常大的加分项，因为很多药物在单个细胞上效果很好，一到这种三维的组织里就失效了，但这个药没有。
再往前一步，开始在小猪和小鼠身上做实验
科研流程继续推进。科学家开始在动物模型上测试这个药。他们用了两种经典的Leigh综合征动物模型。一种是把小鼠体内一个叫Ndufs4的基因给敲掉，这种小鼠会出现类似Leigh综合征的症状。另一种是把猪体内一个叫SURF1的基因给敲掉，这种猪也会出现类似的神经退行性问题。
实验结果非常直接。用了西地那非Sildenafil之后，这些动物的寿命延长了。原本只能活几十天的小鼠，活得更久了。原本出现症状越来越重的猪，症状减轻了，神经系统的退化速度变慢了。
这一步的意义特别重大。因为很多药物在细胞实验里表现特别好，一到动物实验就失败了。要么是因为药物根本到不了它该去的地方，要么是因为在动物身上产生了毒性，要么是因为动物的身体把药物快速代谢掉了。但西地那非Sildenafil没有出现这些问题，它在动物身上也展现出了效果。这说明这个药的潜力不只是停留在培养皿里，它有可能在一个完整的生物体里也起作用。
最激动人心的一步，真正的病人开始尝试这个药
最后一步进入了医学研究里最困难，也最谨慎的阶段，就是用在真正的病人身上。研究者找到了六名携带一种叫MT-ATP6基因突变的Leigh综合征患者。这个基因突变是导致线粒体病的一个常见原因。在非常谨慎的医疗监控下，医生对这六名患者进行了个体化的治疗，给他们用上了西地那非Sildenafil。
治疗之后的结果让人看到了希望。这些患者的肌肉力量改善了，原本走路都费劲的孩子，能走得更远一些了。他们的运动能力提高了，原本抓不住东西的手，能抓得更稳了。他们对于代谢危机的抵抗能力也增强了，原本动不动就因为感染或者劳累导致代谢崩溃进医院的情况变少了。
当然你得知道，这还只是小规模的个案研究，不是那种大规模的、有对照组的、双盲的临床试验。这六个病人的改善不能直接说明这个药对所有Leigh综合征患者都有效。但这件事给出了一个非常重要的信号，就是这个药在人身上确实展现出了潜在的效果，它值得进行更大规模的、更严谨的临床试验来验证。
整个科研故事真正的启示是什么
咱们回过头来看，这项研究真正重要的地方其实有两个。
第一个启示是，用病人自己的干细胞来做药物筛选，这件事正在改变医学。以前科学家研究疾病，主要依赖动物模型。你在小鼠身上敲掉一个基因，看它会不会出现类似人的症状。但小鼠毕竟不是人，很多在小鼠身上有效的药，在人身上没用。现在不一样了，你可以直接用病人的细胞，在培养皿里复制出这个疾病，然后用这个平台去筛药。这意味着你看到的疾病机制更真实，你筛选出来的药物更精准。
第二个启示是，药物再利用这件事，可能会成为未来药物开发的一条重要路线。你要研发一个全新的药，平均需要十到十五年，要花几十亿美元。而且大部分的钱都花在那些失败的项目上，因为很多新药在临床试验阶段发现毒性太大，或者效果不好，最后就报废了。但如果某个药已经通过了安全测试，我们知道它在人身上是安全的，那你就可以跳过很多早期的测试阶段，直接去看它对新的病有没有效果。开发周期会大幅缩短，成本也会大幅降低。
西地那非Sildenafil就是一个典型的案例。这个药最开始是为了治疗心血管疾病被研发出来的，后来成了治疗勃起功能障碍的明星药，再后来用于治疗肺动脉高压，现在又出现了治疗神经线粒体疾病的潜力。一个分子，几十年间换了三个完全不同的工作岗位，而且每一个都干得挺好。这种跨界能力，在药物世界里确实少见。
这篇 Cell 论文属于典型的大型跨国协作研究团队，作者人数非常多。核心作者主要集中在欧洲线粒体疾病研究圈和干细胞疾病模型领域。
用信息：
- 文章标题："Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy"
- 第一作者/通讯作者：Zink et al.
- 发表期刊：Cell
- 发表时间：2026年3月19日
- DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.008