在人类中，转录组数据表明，在 “代谢相关脂肪肝MASH” 进展过程中，不饱和脂肪酸PUFAs 生物合成酶和 “超长链脂肪酸ELOVL5” 被诱导。基因模块关联测定表明，ELOVL5 表达与人类和小鼠的线粒体功能都有关。
但是，小鼠 脂肪肝MASH 模型中，尚未评估ELOVL5 表达。
结论Elovl5 −/− 小鼠对饮食引起的 MASH 和纤维化的易感性增强与线粒体稳态的破坏密切相关，这种破坏源于线粒体脂质（特别是心磷脂）的深度重塑。
亮点
- ELOVL5 是 不饱和脂肪PUFA 相关过程中的关键酶，在肝脏甘油三酯代谢中起着关键作用。
- 该研究发现，小鼠全身性 ELOVL5 缺乏会导致明显的肝脏异常，例如肝肿大、脂肪变性、肝细胞气球样变性、炎症和纤维化，尽管全身代谢改变有限。
- 这些破坏与线粒体稳态的改变有关，特别是线粒体脂质的重塑，最显著的是心磷脂。
- 这表明 ELOVL5 在饮食引起的 脂肪肝MASH 中发挥着重要作用，凸显了其作为 MASH 预防和治疗靶点的潜力。
ELOVL5与表观遗传的关系
目前的研究显示，表观遗传修饰，如DNA甲基化，可以影响基因的表达，包括ELOVL基因家族成员的表达。
一项研究通过全基因组甲基化分析，将ELOVL5鉴定为2型糖尿病风险的表观遗传生物标志物，这项研究在血液样本中发现了与2型糖尿病（T2D）相关的ELOVL5基因的特定CpG位点的甲基化，这表明血液衍生的DNA甲基化与T2D风险相关，并且可能反映了人类脂肪和胰腺组织中的累积表观遗传状态。
ELOVL5在诱导的肥胖相关糖尿病的细胞模型和小鼠模型中的表达增加，这可能为理解表观遗传结构提供了新的见解。
一项研究发表在《International Journal of Biological Macromolecules》上，探讨了鱼类环境适应导致脂肪酸延伸酶基因elovl5调控区发生变化，参与长链多不饱和脂肪酸的生物合成。研究发现，虹鳟鱼和大黄鱼之间elovl5基因的序列和活性存在差异，这可能影响两种鱼类的LC-PUFA生物合成能力。
Elovl5（ELOVL5）是与内源性合成的PUFA相关的酶。
Elovl5还参与调节肝脏中多不饱和脂肪酸的含量，特别是在高脂饮食（HFD，外源性PUFA）喂养的小鼠中，Elovl5活性的增加可以促进C22 n-3多不饱和脂肪酸的形成，这可能对细胞功能有重要影响。
内源性合成的PUFA与外源性PUFA的主要区别在于它们的来源和合成途径：
- 内源性合成的PUFA是细胞通过自身的代谢途径合成的
- 而外源性PUFA则是通过食物摄入的。
ELOVL5、铁死亡与PUFA的关系是什么？
铁死亡是一种细胞程序性死亡形式，其特征是铁代谢紊乱和活性氧（ROS）的积累，导致细胞内脂质过氧化。多不饱和脂肪酸（PUFA）在铁死亡中扮演着关键角色，因为它们是细胞膜的主要成分，并且由于其高不饱和度，它们特别容易被氧化。
在铁死亡的背景下，内源性合成的PUFA可能对细胞对铁死亡的敏感性至关重要，因为它们可以被延长和去饱和，产生更长链、更多不饱和的PUFA，从而促进铁死亡敏感性。
ELOVL5在调节乳腺癌细胞对铁死亡的敏感性方面发挥着重要作用，在这项研究中，研究人员发现ELOVL5和IGFBP6基因的表达减少会导致乳腺癌细胞中脂质代谢的变化，并且这两种基因的敲低都增加了细胞对铁死亡的敏感性。研究还发现，添加二十二碳六烯酸（DHA，一种n-3多不饱和脂肪酸）可以显著增强常用化疗药物的疗效，尤其是对于那些低表达ELOVL5和IGFBP6基因的细胞。
在间充质状态的胃癌细胞中，ELOVL5和脂肪酸去饱和酶1 (FADS1)的表达上调，导致铁死亡增敏。这表明ELOVL5在不同癌症类型中可能通过调节铁死亡的敏感性来影响肿瘤细胞的生长和存活。
ELOVL5可能成为调节铁死亡敏感性的一个关键靶点。
在癌症的线粒体代谢治疗中，利用细胞的铁死亡特点限制癌细胞的发展，见下面链接。
饮食影响
饮食中添加花生四烯酸和DHA（一种Omega-3脂肪酸）可以逆转Elovl5基因敲除小鼠脂肪酸代谢的分子和代谢变化，表明降低的ELOVL5活性会导致肝脂肪变性，内源性合成的PUFA是小鼠肝脏SREBP-1c活化和脂肪酸合成的关键调节剂
MASH与NAFLD
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种复杂的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤。MASH是非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的一种更为严重的形式，与代谢综合征紧密相关，后者包括诸如肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常等病状。
胰岛素抵抗是NAFLD的主要成因之一，胰岛素抵抗会导致肝脏对脂肪酸的代谢发生障碍，从而促进肝脏内脂肪的积累。胰岛素抵抗是人类衰老的主要标志。
肥胖尤其是腹型肥胖，是导致胰岛素抵抗最主要的原因。肥胖可以导致身体对胰岛素的反应性降低，需要更多的胰岛素来维持正常的血糖水平。
胰岛素抵抗与线粒体代谢机制
线粒体是细胞内的能量工厂，负责产生大部分的细胞能量，同时也参与调节细胞的氧化还原状态、细胞周期和细胞生长等过程。以下是一些关键点，概述了胰岛素抵抗与线粒体代谢之间的联系：
- 线粒体功能障碍：线粒体功能障碍会导致活性氧（ROS）的产生增加，这可能会损害胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗。线粒体功能障碍还可能导致能量代谢的改变，影响细胞对胰岛素的响应。
- 氧化应激：线粒体电子传递链在能量代谢过程中会产生少量的ROS，这些ROS在正常生理状态下对胰岛素信号传导有促进作用。然而，过量的ROS会抑制胰岛素受体的磷酸化，引起胰岛素抵抗。
- 线粒体与胰岛素信号传导：线粒体功能状态与胰岛素抵抗之间的联系复杂。例如，线粒体复合物I驱动ROS离开线粒体，而过量的ROS会抑制胰岛素信号传导。
- 线粒体自噬：胰岛素抵抗条件下，损伤线粒体的降解清除依赖于线粒体自噬。线粒体自噬的激活是活性线粒体数目减少的关键因素，这对于维持细胞内环境稳定和胰岛素敏感性至关重要。
- 线粒体与代谢调节：线粒体功能和胰岛素/IGF-1信号之间存在复杂的相互作用，这种相互作用对于大脑能量代谢和功能性大脑信号传导至关重要。线粒体功能障碍可能导致代谢失调，进而影响胰岛素作用.
表观遗传甲基化问题、ROS生成的增多、线粒体生物合成降低或一些线粒体相关蛋白变化，都可能损伤线粒体功能，而这些因素也都是诱发胰岛素抵抗的主要诱因。
胰岛素抵抗与高碳水化合物饮食
胰岛素抵抗与高碳水化合物饮食之间存在密切的联系。高碳水化合物饮食，尤其是那些含有大量简单糖和精制碳水化合物的食物，会导致血糖水平的剧烈波动。为了降低血糖，胰腺会大量分泌胰岛素，促使细胞吸收葡萄糖。
长期高碳水化合物饮食意味着细胞胰岛素受体会反复受到高浓度胰岛素的刺激，导致细胞对胰岛素的反应性降低，这种状态被称为胰岛素抵抗
长期高碳水化合物饮食还会导致胰岛素抵抗的加剧，因为身体需要更高的胰岛素浓度来达到相同的降血糖效果。这会增加胰腺β细胞的负担，长期下去可能导致β细胞功能丧失，胰岛素分泌量下降，血糖水平升高，最终可能发展为糖尿病。
结论：
初看标题，以为是高脂肪饮食加重脂肪肝，其实正好相反，高脂肪生酮饮食可能减肥，减轻脂肪肝。
- 脂肪分不饱和脂肪和饱和脂肪，人体吃植物油、炒菜等摄入脂肪，与身体细胞内部合成的内源脂肪不同。
- 摄入太多高碳水，如果没有消耗，会通过葡萄糖转化为内源性脂肪的过程，也称为脂肪生成或脂质从头合成（De Novo Lipogenesis, DNL），主要在肝脏和脂肪组织中进行。
- ELOVL5是一种长链脂肪酸延长酶，是身体内部自己合成多不饱和脂肪酸（PUFAs）的关键，特别是生成二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）。
因此，除了低碳水饮食，减肥等生活方式改变，有什么补剂能增强ELOVL5表达？
增强ELOVL5表达的补剂和成分通常与调节脂肪酸代谢和炎症的途径相关：
- Omega-3脂肪酸（特别是DHA和EPA） - Omega-3脂肪酸可以反馈调节ELOVL5的表达，从而促进长链PUFAs的生成。
- 亚麻籽油或其他富含亚麻酸（ALA）的补剂 - ALA作为Omega-3脂肪酸的前体，可能在体内转化为DHA和EPA，进而通过代谢途径调控ELOVL5。
- 抗炎性补剂（如姜黄素、绿茶提取物） - 某些抗炎成分可以间接促进脂肪酸代谢和延长酶活性，而姜黄素尤其被认为对脂质代谢具有积极影响。
- 硒和锌 - 这些微量元素在细胞信号传导和酶活性中起辅助作用，间接支持ELOVL5等脂肪酸延长酶的功能。
- AMPK激活剂：AMPK充当细胞能量传感器，根据能量可用性调节代谢过程。当被激活时，AMPK 会促进分解代谢途径，同时抑制合成代谢过程，从而影响脂质代谢。AMPK 的激活可导致脂肪生成减少和脂肪酸氧化增加，这可能通过改变细胞内的脂质组成间接影响 ELOVL5 活性，断食、少吃高能量食物都能激活ampk
- SIRT1 还可以通过其去乙酰化活性调节 ELOVL5，从而影响细胞对代谢压力或营养物质可用性的反应方式，白藜芦醇激活sirt1