- https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00882-1
当今人们认为免疫反应对高级脑功能有显著的支持，这一观点强调了脑的状况与免疫系统的状态有着复杂的联系。因此，免疫力是影响脑衰老的关键因素也就不足为奇了。
在这篇观点文章中，我们建议将拉丁语短语“ mens sana in corpore sano ”
- “健康的精神寓于健康的身体”
- “健康的精神寓于健康的免疫系统”。
这不仅仅是字面上的变化，更反映了现代科学对免疫系统与大脑功能之间关系的深刻理解。
这句拉丁语短语源自古罗马诗人尤维纳利斯（Juvenal）的《讽刺诗》，强调身体和精神的整体健康是相互依存的。它倡导通过锻炼、饮食和健康的生活方式来维持身体和精神的平衡。
在现代科学背景下，这一观点显得较为笼统，未能具体解释身体如何支持精神健康，尤其是免疫系统在其中的关键作用。
基于近年来的研究发现，免疫系统不仅是身体的防御系统，还直接参与调节大脑功能和健康。例如：
- 免疫细胞（如小胶质细胞）在大脑中清除毒性蛋白和损伤细胞，维持神经环境的稳定。
- 免疫分子（如细胞因子）影响神经可塑性、突触功能和情绪调节。
- 免疫系统的失调（如慢性炎症）与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和脑衰老密切相关。
大脑衰老取决于免疫系统的健康
现代神经科学之父圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔曾将神经元比作“灵魂的神秘蝴蝶”，认为它们的活动可能有一天会揭示心灵的奥秘。
过去，人们普遍认为这些“蝴蝶”（神经元）是独立的、仅在大脑内部受调节的，并且免疫系统对健康的中枢神经系统（CNS）没有影响，甚至在某些情况下（如脑部疾病）被认为是有害的。
这种观点主要基于“中枢神经系统免疫特权”的概念，即血脑屏障（BBB）的存在和中枢神经系统缺乏传统淋巴系统的支持。这一概念在多发性硬化症等炎症性自身免疫性疾病的研究中得到了进一步支持，因为在这些疾病中，免疫反应确实对大脑造成了损害。
尽管在极少数情况下，科学家在健康动物的大脑中发现了一些免疫细胞，但它们在正常生理条件下的作用尚不清楚。
然而，在过去的几十年里，人们对大脑与免疫系统之间的关系有了全新的认识。这一新认识为神经科学领域开辟了新的研究方向，揭示了神经元——那些“灵魂的神秘蝴蝶”——实际上需要适应性免疫系统的帮助和调节。
两者之间通过新的沟通途径相互作用，表明大脑的健康依赖于免疫系统的健康，而免疫系统的健康又受到我们生活方式（如身体活动、社交互动和精神充实）的影响。
免疫系统和神经系统之间这种复杂的“探戈”主要发生在大脑边界，免疫细胞集中于此。
衰老过程中免疫系统出现哪些问题以及其如何影响大脑命运
大脑是受免疫衰老影响最大的器官之一
衰老的免疫系统经历了无数的变化，包括免疫细胞群失衡、炎症反应增强和衰老细胞积聚。这些变化不仅削弱了免疫系统抵抗感染和维持体内平衡的能力，还影响了身体的所有系统，增加了患多种疾病和病症的风险。
1、炎症和可溶性因子
导致老年人免疫保护能力有限的一个关键因素是“炎症衰老”。它被定义为一种在晚年出现的慢性低度全身性炎症，影响整体生理反应并增加与年龄相关的病变的风险，包括心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。
这些变化也延伸到大脑功能，因为与年龄相关的全身可溶性因子的改变会显著影响大脑功能。
使用异时共生实验证明，让幼年动物接触老年动物的血液会降低海马神经发生和突触可塑性，从而损害学习和记忆功能。
2、细胞衰老
细胞衰老是细胞周期稳定停滞的状态，是细胞在受到损伤和压力时发生的反应，被认为是衰老的标志。细胞衰老可由多种因素引发，例如 DNA 损伤、端粒功能障碍、致癌基因激活和细胞器应激。
细胞衰老可以看作是一把双刃剑：
- 一方面，衰老具有有益作用，支持正常发育，促进组织愈合，并预防肿瘤发生 ；
- 另一方面，在持续受到损伤或衰老的情况下，这些细胞会随着时间的推移而积累，导致与年龄相关的疾病和癌症的发展，从而缩短寿命。
细胞衰老的一个相关特征是衰老相关分泌表型 (SASP)，其特征是分泌各种分子，包括促炎细胞因子 (IL-1α、IL-1β 和 IL-6)、生长因子和金属蛋白酶。这种分泌表型增加了老年人体内的炎症因子库。
此外，随着年龄的增长，衰老细胞会上调抑制性免疫检查点、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达，从而使其逃避免疫监视并随着时间的推移而积累，进一步导致慢性炎症。
使用抗衰老药物（消除衰老细胞）或 SASP 抑制剂，已在减轻衰老和与年龄相关的疾病方面显示出良好的效果。
免疫系统本身也会受到衰老的影响（这种现象称为免疫衰老），它会降低免疫功能和清除衰老细胞的能力。SASP 分泌导致 CD38 表达升高，目前被认为是免疫衰老的标志！
除了中枢神经系统以外的衰老细胞对炎症和脑衰老有贡献外，衰老细胞也在老年大脑中被发现。衰老的小胶质细胞在老年小鼠的大脑中积聚，与认知能力下降和神经炎症有关。这些细胞的积累会对大脑健康产生有害影响。但是，这种改善是通过系统性清除衰老细胞还是通过特定针对大脑中的衰老细胞来实现的尚不清楚。
3、造血和先天免疫
随着个体年龄的增长，髓系细胞的功能会发生显著变化。导致这些变化的一个潜在因素是造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的损伤，随着时间的推移，DNA 损伤会不断积累，导致干细胞不稳定和衰老。
老化造血干细胞的改变也延伸到大脑老化。
成熟的先天免疫细胞也会发生变化，在炎症的背景下会长期过度激活，从而降低其在生命后期的效率。
4、适应性免疫
适应性免疫也在成年期大脑的正常功能中发挥着重要作用，调节神经发生、认知和社会行为等基本过程。
T 细胞功能受损不仅会导致对病原体的防御能力下降，还会直接影响中枢神经系统功能。
自然杀伤 (NK) 细胞（一种先天性细胞毒性淋巴细胞）也会在老年人和小鼠大脑的齿状回神经源性微环境中积聚。这些细胞在老年大脑中具有增强的细胞毒性活性，它们位于衰老的神经母细胞附近，促进其消除。相反，在正常衰老过程中，消耗 NK 细胞可改善神经发生和认知功能
5、衰老过程中大脑的边界
终生大脑功能受外周免疫系统影响的发现促使人们探索外周免疫细胞所在位置以及与健康大脑相互作用的位置。这些研究加深了对大脑边界（血脑屏障、脑膜和脉络丛 (CP)）与年龄相关的脆弱性的认识。
血脑屏障是一种独特的中枢神经系统血管结构，在整个生命过程中保持紧密密封，并调节营养物质、分子和免疫细胞进入实质，但它会在衰老过程中崩溃。
脑膜是大脑的保护层，目前被视为免疫中枢，在衰老过程中会发生重大的成分变化。在衰老过程中脑膜中形成了炎症免疫环境，这可能对大脑功能产生深远影响
脑脊髓膜位于大脑的四个脑室中，形成血脑脊液屏障，是脑脊液的主要来源。这种产生脑脊液的结构还充当着关键的神经免疫接头，承载着各种免疫细胞，包括 B 细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、单核细胞和中性粒细胞。脑脊髓膜在衰老过程中表现出上调的促炎反应，这极大地影响了大脑健康和认知。
6、小胶质细胞的衰老
小胶质细胞是大脑中驻留的髓样细胞，通过持续监测中枢神经系统微环境、吞噬碎片和释放可溶性因子，在维持大脑稳态方面发挥着至关重要的作用。
老年大脑中的小胶质细胞会发生转录、表观遗传、形态和功能变化。112它们会积聚脂褐素颗粒，失去运动能力，获得促炎表型，并失去吞噬能力
- 衰老小胶质细胞的一个特征是其补体成分 1q (C1q) 表达增加
- 脂质积聚是衰老小胶质细胞的另一个标志
虽然小胶质细胞在维持脑内稳态方面发挥着关键作用，但衰老会导致其监视和吞噬功能下降，并促进促炎表型。衰老小胶质细胞的这些变化可能是由小胶质细胞本身固有的衰老过程、周围环境的衰老或这些因素的组合所驱动，可能导致大脑更广泛的衰老。
通过生活方式干预来恢复免疫系统和大脑的活力
为了在健康的身体中保持健康的心态，预防大脑衰退和神经退行性疾病至关重要。事实一再证明，高质量的生活方式，包括定期的体育锻炼和均衡的营养，可以逆转或延缓大脑衰老的典型症状的出现。
体育活动为身体提供了多种系统性益处，128包括缓解与年龄相关的认知衰退。锻炼已被证明可以增加突触可塑性，增强成人海马神经发生，并减少神经炎症。
研究显示运动可促进单核细胞向大脑的浸润，对神经发生和记忆产生积极影响。
运动还能刺激 BDNF 的产生，BDNF 可在体力活动后由外周免疫细胞产生，促进神经元存活。
长期锻炼和认知之间存在微小但积极的因果关系。
除了体育锻炼之外，另一种已被证明会影响衰老过程中认知功能的生活方式干预是低热量饮食或热量限制 (CR)。
需要更多的研究来了解 CR 对大脑功能的这些有益影响是否由免疫因素介导。