最近有篇新论文提到，线粒体DNA损伤可能和变老有关。说实话，我一直觉得线粒体DNA损伤就是让人变老的根本原因。虽然我以前也提过这事儿，但觉得再总结一下挺好。不过在细说之前，得先解释几个专业词儿。
大家都知道，动物（包括人）是由无数细胞组成的。每个细胞里都有叫"线粒体"的小零件，专门把营养转化成能量（ATP）。有个挺靠谱的理论说，线粒体其实是远古时候细菌跑进古细菌里搭伙过日子形成的——大细胞管饭，细菌干活。这事儿叫"内共生"，维基百科讲得挺清楚（链接略）。
线粒体和其他部分靠运输蛋白来回传东西，这些蛋白就像专用通道。今天重点说"柠檬酸盐"，它靠SLC25A1基因编码的运输蛋白进出线粒体。这玩意儿特别重要，因为线粒体里最重要的化学反应就叫"柠檬酸循环"（也叫克雷布斯循环）。当柠檬酸盐跑到线粒体外，会被ACLY酶加工成"乙酰辅酶A"——这可是细胞里的万能原料。
乙酰辅酶A有个重要功能：给蛋白质"加帽子"（乙酰化）。这个"帽子"能改变蛋白质行为，特别是DNA上那些叫"组蛋白"的蛋白质。加了帽子DNA就容易打开，方便RNA聚合酶II读取信息制造蛋白质。
这个"加帽子"还影响mRNA剪接——就是细胞用同一段基因制造不同蛋白质的把戏。比如青春期启动关键激素"kisspeptin"（由KISS1基因产生）和它的受体KISS1R，都受剪接影响。有研究猪青春期的论文发现，剪接确实会影响发育时间。还有研究证明，剪接变化比基因本身更能预测实际年龄。
不过不是所有老年病都怪剪接。比如骨质疏松，是因为干细胞没法变成造骨细胞（成骨细胞），光拆不建。后来发现这其实是线粒体排出柠檬酸盐太少导致的——巧了，剪接出问题也是这个原因！
那为啥线粒体不好好排柠檬酸盐呢？主要两个原因：
- 1.运输车（柠檬酸载体）不够
- 2.原料不足（主要是丙酮酸进线粒体速度太慢）
重点说说第二个：线粒体靠"电子传递链"（ETC）发电，形成膜电压（ΔΨM）。虽然丙酮酸不带电，但它搭的运输车需要靠这个电压驱动。电压越高，线粒体工作效率越高（用ATP/O比值衡量）。
ETC的零件（五个蛋白质复合体）的制造说明书藏在两个地方：
- 大部分在细胞核，
- 小部分在线粒体自己DNA（mtDNA）里。
mtDNA特别容易受伤——它不像细胞核DNA有蛋白质保护，还是环状的。虽然一个线粒体里有多个备份，但ETC复合体I和III工作时就会产生自由基，等于边干活边自残...
有趣的是，卵细胞的线粒体特别健康：因为卵子形成时关闭了复合体I，自由基少；而且卵子会精选最健康的mtDNA传下去。要不是这样，胚胎早期就会流产。
所以说，发育和衰老主要由线粒体 DNA 的状态控制。
第二个关键因素是运输车SLC25A1：它受炎症信号NF-κB影响，而抗炎因子IL-10会抑制它。但IL-10本身是衰老细胞分泌的，这就形成恶性循环：
- 衰老→分泌IL-10→减少运输车→加速衰老。
少数研究发现IL-10反而促衰老，但这结论太反常识，论文都难发表。至于怎么办...那就是另一个长故事了。
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