从“老药”里挖出“神药”？科学家用高通量筛法，从1523种FDA批准药物中找到能激活“长寿蛋白”的宝藏分子！
一项新的研究发现，FDA批准的淋巴瘤药物Varinostat和Belinostat似乎直接激活SIRT1。这些药物本质上是表观遗传抗癌药物，可以“松动”染色质，恢复癌细胞中沉默的基因表达程序临床前工作表明可能的神经保护和抗炎益处，与SIRT1激活一致：
一、SIRT1：不只是“长寿蛋白”，更是神经退行性疾病的“救世主”？
在科学界，有一种蛋白堪称“流量明星”——它不靠颜值，靠实力圈粉，名字叫 SIRT1。这货可不是普通的蛋白质，它是哺乳动物七种Sirtuins家族中的“大哥大”，依赖NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）干活，属于去乙酰化酶的一种，但它的本事远不止“去乙酰”这么简单。它还能去掉丙酰基、巴豆酰基等高级修饰，堪称细胞里的“多功能清洁工”。
SIRT1主要待在细胞核里，像个勤勉的公务员，调控基因表达、参与代谢、抗衰老、抗氧化、抗炎症……几乎你能想到的健康相关功能，它都插一脚。更关键的是，它在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）这些让人闻风丧胆的神经退行性疾病中，表现出了强大的神经保护作用。
比如，它能减少有毒蛋白堆积（像β-淀粉样蛋白这种“脑内垃圾”），抑制神经炎症（别让免疫系统误伤自己人），改善线粒体功能（给神经元充电），还能对抗氧化应激（防止细胞被“锈”死）。所以，越来越多的研究开始把SIRT1当作潜在的血液生物标志物，甚至治疗靶点。说它是“神经元的守护神”，真的一点都不夸张。
二、激活SIRT1=延缓衰老+治疗脑病？天然化合物Resveratrol已打样！
既然SIRT1这么牛，那能不能“人工增援”一下它的战斗力呢？当然可以！最著名的例子就是——白藜芦醇（Resveratrol），一种存在于葡萄皮、红酒里的植物多酚。这家伙不仅让红酒爱好者找到了喝酒的“科学借口”，还被证明能显著提升SIRT1的表达和活性。
临床研究显示：给轻中度阿尔茨海默病患者连续服用52周白藜芦醇后，他们的日常生活能力（ADL）和认知功能（MMSE评分）下降速度明显比安慰剂组慢。换句话说，白藜芦醇可能真的能“拖住”大脑老化的脚步。另一个SIRT1激活剂“西洛他唑”也在AD患者中显示出改善认知的效果。
但问题来了：白藜芦醇虽然有效，但它在体内的稳定性差、生物利用度低，吃多了还可能伤肝。于是科学家们开始思考：有没有更好的办法，既能激活SIRT1，又安全可靠？
三、高通量筛选：用“机器人式”实验，从1523种现成药里“淘金”
这时候，高通量筛选（HTS） 就闪亮登场了。你可以把它想象成一个“药物版的相亲大会”——不是人找对象，而是科学家让成千上万种药物去“追求”SIRT1，看看谁最能让它“心动”。
研究人员设计了一个超灵敏的细胞系统：把293A细胞（一种常用的人肾细胞）转染上一个“SIRT1启动子-荧光素酶”报告基因。简单来说，只要某个药物能让SIRT1基因启动，细胞就会发光，光越强，说明这药越“撩”得动SIRT1。
这个系统被稳定下来后，放进96孔板里，自动化操作，效率极高。用白藜芦醇当“模范生”做对照，整个系统的Z'值达到了0.67——别小看这个数字，在HTS领域，超过0.5就算“稳如老狗”，说明这个实验重复性好、误差小、靠谱！
然后，重头戏来了：他们拿来了1523种FDA已经批准上市的小分子药物，挨个测试。这些药本来是用来治癌症、高血压、抑郁症、皮肤病的，但现在要看看它们有没有“隐藏技能”——能不能顺手激活SIRT1？
四、惊喜发现：17种“跨界猛将”脱颖而出，其中三个竟是抗癌药！
结果令人震惊：有17种药物能让SIRT1的转录活性提升超过200%！ 而且这些药的效果还是“剂量依赖型”的——加得越多，激活越强，不像某些“玄学疗法”看心情工作。
更离谱的是，这17种药的EC50（半数有效浓度）居然都比白藜芦醇还低！这意味着啥？意味着它们激活SIRT1的效率比“前辈”白藜芦醇还要高，堪称“青出于蓝而胜于蓝”。
而这17位“优等生”中最亮眼的三位，名字听起来像是外星人：Belinostat（贝利司他）、Panobinostat（帕比司他）、Vorinostat（伏立诺他）。别被名字吓到，它们其实是广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂（pan-HDACi），原本是用来治疗某些癌症的，比如皮肤T细胞淋巴瘤。
但谁能想到，这几个“抗癌战士”居然还有“护脑潜能”？进一步实验发现，它们不仅能提升SIRT1的mRNA水平（也就是基因表达量），还能增加组蛋白H3的乙酰化水平——这说明它们在染色质层面改变了基因调控环境，可能是通过间接机制“唤醒”了SIRT1。
分子对接模拟更是显示，这三种药居然能直接与SIRT1蛋白结合，像是拿着钥匙打开了它的“动力开关”。这不是巧合，这是命运的安排！
五、动物实验证实：贝利司他真能在“多发性硬化”小鼠脑中激活SIRT1！
光在细胞里有效还不够，得看在活体动物中是不是也行。于是研究人员选了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠——这是模拟人类多发性硬化症（MS）的经典模型，症状包括瘫痪、神经炎症、髓鞘损伤，简直就是“小鼠版MS”。
给他们注射贝利司他后，奇迹发生了：不仅脊髓中的SIRT1 mRNA水平上升了，连SIRT1蛋白质的含量也显著提高！这意味着，这种原本用于抗癌的药，真的能在病变的神经系统中“激活长寿通路”。
考虑到MS是一种严重的神经退行性疾病，目前治疗手段有限，且多以控制免疫反应为主，而贝利司他不仅能抗炎，还能增强神经保护机制，简直是“一箭双雕”。
六、老药新用：高通量筛选开启“药物再就业”新时代
这项研究最牛的地方，不是发现了几个新化合物，而是展示了“老药新用”（drug repurposing）的巨大潜力。这些药都已经通过FDA审批，安全性数据齐全，如果能证明它们对神经退行性疾病有效，研发周期可大幅缩短，成本也能砍掉一大截。
而这一切，都得益于那个Z'值高达0.67的高通量筛选平台。它就像一台“药物CT机”，快速扫描出那些隐藏在药柜里的“潜力股”。
未来，说不定我们会在药店看到这样的标签：“本品原用于治疗淋巴瘤，现发现可激活SIRT1，辅助改善神经功能”——听起来魔幻，但科学正在让它变成现实。
结语：也许，下一个“治脑神器”，就藏在今天的抗癌药盒子里
所以你看，科学有时候就像一场“意外发现之旅”。你以为你在找抗癌药，结果找到了护脑良方；你以为白藜芦醇是唯一选择，结果一堆“老药”默默卷出了新高度。
SIRT1就像大脑的“总控开关”，而高通量筛选则是打开这扇门的“万能钥匙”。这场从1523种药中挖宝的冒险告诉我们：创新不一定非要从零开始，有时候，换个角度看老东西，就能看见新世界。
严肃论文版本：
SIRT1：神经退行性疾病治疗的新希望
Sirtuin 1（SIRT1）是一种依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的去乙酰化酶，属于哺乳动物Sirtuins家族（SIRT1–7）中最受关注的成员。它主要定位于细胞核中，不仅具备强大的组蛋白去乙酰化活性，还能去除赖氨酸残基上的丙酰基、巴豆酰基等多种酰基修饰，从而在基因表达调控中发挥关键作用。
近年来，大量研究表明SIRT1参与了代谢调节、细胞应激响应、线粒体功能维持、炎症抑制以及衰老过程等多个生物学通路，因此在多种疾病的发生发展中扮演重要角色。尤其在神经退行性疾病领域，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，SIRT1的功能异常与病理进展密切相关。
例如，SIRT1可通过减少毒性蛋白（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）的积累、抑制小胶质细胞介导的神经炎症、改善线粒体功能障碍及降低氧化应激水平，发挥显著的神经保护效应。这些机制使其成为探索神经退行性疾病分子机制和开发新型治疗策略的重要靶点。
更值得注意的是，SIRT1不仅在动物模型中展现出治疗潜力，在临床研究中也初现曙光。
已有研究发现，SIRT1水平的变化可作为反映神经退变程度的潜在血液生物标志物，尤其在AD和MS患者中具有一定的诊断价值。
此外，药理学手段调控SIRT1的表达或活性已被证实能在多种神经退行性疾病的模型中产生积极效果。
例如，天然多酚类化合物白藜芦醇（resveratrol）作为一种已知的SIRT1激活剂，在轻中度AD患者的长期干预试验中显示出延缓日常生活能力（ADL）和简易精神状态检查（MMSE）评分下降的趋势。
另一SIRT1诱导剂西洛他唑（cilostazol）也被发现可通过增强脑内葡萄糖代谢来改善伴有白质病变的AD患者的认知功能。
这些临床证据进一步支持了“通过上调SIRT1表达或增强其活性来干预神经退行性疾病”的可行性，也为开发新型SIRT1上调剂提供了理论依据。
建立高通量筛选体系：从细胞到药物发现
为了寻找能够有效提升SIRT1转录水平的新型活性化合物，研究人员构建了一种基于细胞的报告基因检测系统，并将其应用于高通量筛选（HTS）。
该方法以293A细胞为基础，通过转染含有SIRT1启动子驱动的荧光素酶（luciferase）报告基因的质粒，建立了一个稳定表达的细胞系。这种设计使得当SIRT1启动子被激活时，荧光素酶的表达量会随之增加，从而可以通过检测发光信号强度来间接反映SIRT1的转录活性。
整个检测流程被优化为适用于96孔微孔板的操作模式，极大提升了实验效率和重复性。为了验证该系统的稳定性和可靠性，研究团队计算了评价HTS质量的关键指标——Z'因子（Z' value），结果达到0.67，远高于0.5的标准阈值，表明该筛选平台具备良好的信号窗口、低变异性和高重复性，完全满足大规模药物筛选的需求。
在此基础上，研究人员对包含1523种美国食品药品监督管理局（FDA）已批准小分子药物的化合物库进行了系统性筛选。
筛选标准设定为：相较于对照组，候选药物需使SIRT1启动子驱动的荧光素酶活性提升超过200%。经过一轮严格的初筛与复筛，共鉴定出17种显著上调SIRT1转录活性的化合物。
这些阳性化合物不仅表现出明显的剂量依赖效应，而且其半数有效浓度（EC50）普遍低于阳性对照物白藜芦醇，说明它们在诱导SIRT1表达方面具有更高的效力和潜在的药理优势。
这一成果标志着该HTS平台的成功应用，也为后续药物重定位（drug repositioning）研究奠定了坚实基础。
深度验证：三大HDAC抑制剂脱颖而出
在17个初筛阳性的化合物中，有三种药物尤为突出——贝利司他（belinostat）、帕比司他（panobinostat）和伏立诺他（vorinostat），
它们均属于广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂（pan-HDACi），临床上主要用于某些类型的癌症治疗，特别是T细胞淋巴瘤。
然而，本研究首次揭示了这三类药物在非肿瘤背景下对SIRT1基因表达的独特调控作用。
进一步实验表明，这三种化合物不仅能显著增强293A细胞中SIRT1 mRNA的表达水平，还同步提高了组蛋白H3乙酰化水平——这一现象看似矛盾，实则反映了HDAC抑制剂复杂的表观遗传调控网络。
尽管它们抑制经典Zn²⁺依赖型HDACs，但可能通过间接机制（如改变转录因子活性或染色质可及性）促进SIRT1启动子的开放，从而上调其自身表达。
更重要的是，分子对接分析显示，这三种化合物均能与SIRT1蛋白形成稳定的结合构象，提示其可能不仅通过转录调控影响SIRT1，还可能直接与其蛋白产物相互作用，进而调节其酶活性。这种“双管齐下”的作用模式使其在神经保护效应方面更具潜力。
尤其值得注意的是，贝利司他作为其中最具前景的候选药物，已被初步用于多发性硬化症（MS）的临床前研究。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠是MS的经典动物模型，研究发现，给予贝利司他处理后，小鼠脊髓组织中的SIRT1 mRNA和蛋白质水平均显著上升，提示该药物可在体内环境中有效激活SIRT1通路，可能有助于缓解神经炎症和脱髓鞘病变。
药物重定位新路径：从癌症药到神经保护剂
这项研究的最大亮点在于成功实现了“老药新用”（drug repurposing）的理念转化。
贝利司他、帕比司他和伏立诺他原本是针对肿瘤设计的HDAC抑制剂，但本研究揭示了它们在神经退行性疾病治疗中的潜在价值。特别是贝利司他在EAE模型中的优异表现，为其未来用于MS等中枢神经系统疾病的临床转化提供了强有力的实验支持。相较于从零开始研发新药，利用已有安全性数据充分的FDA批准药物进行功能拓展，不仅可以大幅缩短研发周期，还能显著降低毒性和成本风险。而高通量筛选技术正是实现这一目标的核心工具。
综上所述，本研究不仅建立了一个高效、可靠的SIRT1转录上调剂筛选平台，还从中发掘出一批具有强大SIRT1诱导能力的候选药物，尤其是几种pan-HDACi类药物展现出超越白藜芦醇的活性潜力。
这些发现不仅深化了我们对SIRT1调控机制的理解，更为开发针对AD、PD、MS等神经退行性疾病的创新疗法开辟了全新路径。
未来，若能进一步明确这些药物在神经系统中的具体作用机制，并开展系统的临床前与临床研究，或将迎来一批基于SIRT1上调策略的“老药新用”治疗方案，真正实现从基础科研到临床应用的跨越。