8月底发表在《BMJ Open Diabetes Research & Care》上的新研究，题目叫《二甲双胍治疗与2型糖尿病患者金属代谢变化的关系》，说实话，一开始看到“金属代谢”这个词，我还以为是重金属中毒之类的冷门话题。但越往下读越觉得有意思——原来我们天天挂在嘴边的“神药”二甲双胍，除了降糖，居然还在悄悄地影响着我们体内的铜、铁、锌这些微量元素，而这些“看不见的化学反应”，可能正是它发挥长远保护作用的关键拼图。
这项研究来自日本神户大学医学院，由大川渡教授团队主导，是一项单中心的横断面研究，纳入了189名2型糖尿病患者，其中93人长期服用二甲双胍（至少半年以上），另外96人则没有使用。
研究人员特别排除了那些服用铁、锌、维生素B12或叶酸补充剂的人，就是为了避免这些外源性因素干扰体内金属水平的判断。
这种严谨的设计，让结果更有说服力。毕竟，在临床上我们经常看到糖尿病患者补这补那，但补进去的是不是真能吸收、会不会和其他药物打架，其实很少有人深究。
最引人注目的发现，是服用二甲双胍的患者，血清铜水平显著更低。数据显示，MET组的血清铜中位数是16.0 µmol/L，而非MET组是17.8 µmol/L，差异达到了统计学上的极显著水平（p<0.001）。
更巧的是，与铜密切相关的铜蓝蛋白（ceruloplasmin）水平也在服药组中明显下降。这可不是偶然。铜在体内并不是“越少越好”，但过多的铜确实和慢性炎症、氧化应激以及糖尿病并发症密切相关。
已有研究指出，糖尿病患者的血铜水平普遍偏高，且与血糖控制不佳、微血管病变等不良结局挂钩。而二甲双胍，这个我们用了六十多年的降糖药，居然在不知不觉中，成了一个“铜的调节者”。
那它是怎么做到的？
论文里提出了一个非常有趣的机制假说：二甲双胍本身具有一定的金属螯合能力，尤其是对铜离子。虽然它的螯合力不如专门的铜螯合剂那么强，但由于它是口服药，在肠道停留时间长，可能在消化道内就“抓住”了一部分膳食中的铜，减少了其吸收。这就像在肠道里设了个“安检口”，把多余的铜给拦截下来了。
更妙的是，已经有研究设计出一种由二甲双胍衍生而来的二聚体化合物，其铜螯合活性比原药强约1000倍，结果表现出强大的抗炎效果，这反过来也佐证了“铜-炎症-糖尿病”这条通路的重要性。
当然，研究团队也知道，不能光看相关性。
于是他们做了多变量线性回归分析，把年龄、性别、肾功能、是否使用抗血小板药物等因素都考虑进去。结果发现，在模型一和模型二中，二甲双胍的使用都是血清铜水平的独立负向预测因子，标准化回归系数β分别达到-0.26和-0.29，且p值都小于0.001。这意味着，即使排除了其他混杂因素，二甲双胍依然能显著降低血铜水平。
这个结果非常扎实，几乎可以说给“二甲双胍影响铜代谢”这件事盖了章。
除了铜，研究还发现铁和锌的变化。服药组的血清铁水平也偏低，而锌水平则相对较高。虽然锌的差异在两组间没有达到统计学显著性，但趋势是明确的。
铁的下降可能与二甲双胍对肠道吸收的影响有关，也可能与红细胞参数的变化呼应——研究中发现，服药组的平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白量（MCH）都略低，提示可能存在轻度的铁利用障碍或小细胞倾向。
这其实也解释了临床上为什么长期吃二甲双胍的人有时会查出贫血，除了大家熟知的维生素B12缺乏，铁代谢的微妙变化也可能参与其中。
更让人浮想联翩的是，这篇论文提到了另一个结构类似但被认为没有金属螯合能力的降糖新药——依美格林（imeglimin），它在日本已经上市。这就像一场天然的“对照实验”：如果未来能比较二甲双胍和依美格林在改善血糖、预防并发症方面的长期效果，或许就能回答一个根本问题——二甲双胍的额外益处，有多少是来自它的“金属调节”功能？如果真是这样，那我们对“老药”的理解，就从单纯的“降糖”跃升到了“系统性代谢调节”的层面。
科比大学内分泌学家小川渡解释了更大的图景：我们需要临床试验和动物实验来确定药物作用和效果之间的因果关系。如果这些研究取得进一步进展，它们可能会通过适当调节体内的金属浓度来开发治疗糖尿病及其并发症的新药。
二甲双胍可能不仅仅是一个AMPK激活剂，它更像是一个低调的“体内微环境调节师”，通过影响铜、铁、锌这些微量元素的动态平衡，间接地抑制炎症、减轻氧化损伤，从而在血管、神经、心脏等多个层面发挥保护作用。这种“润物细无声”的方式，或许正是它能成为“神药”的真正原因。
本研究由日本科学促进会（资助号24H00638）和铃木万平糖尿病基金会资助。这项研究是与Kagayaki糖尿病和内分泌诊所Sannomiya的研究人员合作进行的。