大脑神经元使用饱和脂肪供能 挑战葡萄糖中心论

最近《自然·代谢》甩出一篇王炸论文，澳大利亚昆士兰大学+芬兰赫尔辛基大学+挪威奥斯陆大学，三国神仙联手，告诉你：咱们脑细胞根本不是只靠葡萄糖续命，它们偷偷藏着一座“脂肪酸发电站”，而掌管这座电站的总开关，就是一个叫DDHD2的酶。

你以为大脑靠吃糖活着？图样！其实它背地里烧油，比SUV还能耗。

半夜三更，神经元偷偷开锅，不是糖水，而是“油火锅”。

这锅油从哪来？故事主角叫DDHD2，一个隐藏在神经元里的小打工仔。

科学家发现，在神经元内部，有一个叫 DDHD2 的关键酶，就像车间工人一样，它负责把神经元里的磷脂和甘油三酯拆解，释放出三种重要的长链饱和脂肪酸：肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。这三种脂肪酸不是普通的“燃料”，它们进入线粒体后会被分解成乙酰辅酶A，再进入三羧酸循环，推动电子传递链运转，源源不断制造出 ATP。ATP就是细胞的能量货币，没有它，神经元就会陷入瘫痪。

DDHD2是制造神经元需要能量的源头！

科学家进一步发现，这三桶脂肪酸并不是简单的能量燃料，而是各自承担着独特的生物学任务：

• 肉豆蔻酸：是N-肉豆蔻酰化的关键原料，很多信号蛋白要靠它才能锚定在细胞膜上。
• 棕榈酸：是S-棕榈酰化的主要分子，离子通道和突触蛋白的正常功能都需要它。
• 硬脂酸：能稳定线粒体膜，增强呼吸链复合体的抗氧化能力。

也就是说，大脑从输入的脂肪酸获得ATP能量。

那么，脂肪酸怎么在线粒体里“烧”出ATP？  
很多老铁以为β-氧化是心肌、骨骼肌的专利，今天刷新认知：成熟神经元把整套“肉碱穿梭+β-氧化”装备全点满！
该研究表明，DDHD2每天半夜三更辛苦工作成果：即三桶油燃料：肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸 ，会通过肉碱穿梭系统进入线粒体。

脂肪酸要进入大脑细胞并被利用，需要一段复杂的“旅程”。这段旅程并不是直通车，而是要经过层层把关和分工明确的工序。就像一条流水线，从门口的检票、运输，到车间的发动机，再到最后的精加工，每一步都有专门的“工作人员”。

下面是DDHD2工作成果三种脂肪酸经过“关卡”处理的流程：

• 关卡1：CPT1C
  • 专门处理长链脂肪酸（包括棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸等）。
  • 它把这些脂肪酸“挂上车票”（肉碱），才能进入线粒体。
  • 重点：是长链脂肪酸进入线粒体的门禁系统。
• 关卡2：CPT2
  • 负责把带着“车票”的长链脂肪酸送进线粒体后，拆掉车票，让它们真正进入燃烧循环。
  • 重点：CPT2 也是针对长链脂肪酸的，和 CPT1C 配套使用。
• 关卡3：ACADM
  • 它的名字里 M = Medium（中链）。
  • 主要代谢 中链脂肪酸（C6–C12），比如辛酸、癸酸。
  • 所以对肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸（这些是长链）来说，ACADM 并不是主要玩家。
• 关卡4：HADHA
  • 参与长链脂肪酸的进一步分解，尤其是β-氧化的后续步骤。
  • 负责把长链脂肪酸分解过程中产生的中间产物继续加工，生成能量。
  • 对棕榈酸、硬脂酸等长链饱和脂肪酸尤为关键。

DDHD2工作成果肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸：主要由 CPT1C + CPT2 搬运进入线粒体，再由 HADHA 等长链相关酶进一步分解。

总之，三步将DDHD2工作成果三种脂肪酸变成能量ATP：

1. CPT1C 是入口“守门员”，决定哪些脂肪酸可以进入。
2. CPT2、ACADM、HADHA 等酶则像流水线上的工人，把长链脂肪酸逐步切割成小段。
3. 最终生成的乙酰辅酶A进入三羧酸循环，释放电子，驱动电子传递链，让ATP源源不断产生。

实验采用海马神经元培养模型，通过Seahorse技术监测线粒体氧耗率和糖酵解酸化率显示出，DDHD2缺失神经元线粒体基础及最大呼吸率均下降，ATP产量也减少约20%。细胞糖酵解活力反而上升，显示能量代谢适应机制启动，但仍不足恢复正常水平。

此外，添加脂肪酸辅酶A衍生物M-CoA（肉豆蔻酰辅酶A）、P-CoA（棕榈酰辅酶A）、S-CoA（硬脂酰辅酶A）可显著恢复DDHD2缺失神经元的线粒体功能和ATP生成，尤其联合添加效果最佳。

这说明DDHD2工作成果的脂酰辅酶A是支持神经元线粒体能量代谢的关键底物：

• DDHD2一缺，神经元不仅“没电”，还“乱套”。电镜下，突触前末端大囊泡泛滥、小囊泡失踪，HRP示踪显示：胞吞胞吐不同步，递质回收卡成PPT。
• 膜蛋白组学更夸张，三万多个蛋白里，七成表达飘红，线粒体融合/分裂、内质网到高尔基运输、突触骨架、囊泡酸化，全线崩溃。

那么直接外援补充这三桶油行不行？

实验表明，单独补充三种其中一种脂肪酸只能部分恢复功能。例如：

• 补肉豆蔻酸，能量恢复有限，膜流动性依旧不足。
• 补棕榈酸，部分修复蛋白功能，但整体能量依然不足。
• 补硬脂酸，可以改善抗氧化，但突触依旧堵塞。

研究团队在小鼠实验中验证了三联脂肪酸-CoA疗法的效果。突变小鼠在接受注射后，突触能量恢复至接近正常水平，运动能力也显著改善。更重要的是，这些脂肪酸-CoA分子能够快速通过血脑屏障，并且没有观察到明显的毒副作用。

目前，团队已申请国际专利，预计明年推进I期安全性试验，

研究团队计划开发纳米脂质体，把脂肪酸-CoA精准送入神经元，同时结合CRISPR基因编辑，激活患者自身的DDHD2功能。
更大胆的设想是，将这种策略应用于阿尔茨海默等常见神经退行性疾病。因为研究表明，阿尔茨海默患者的大脑也存在膜脂紊乱和能量障碍。如果这种方法有效，可能造福全球数千万患者。

在以往的认知中，神经元主要通过葡萄糖进行能量代谢，脂肪酸在神经系统能量供应中并不起决定性作用。但这项来自澳大利亚昆士兰大学和芬兰赫尔辛基大学等多团队联合的研究，推翻了这一传统观点。

文章指出，酯酶DDHD2能够催化释放饱和脂肪酸，特别是十四碳的肉豆蔻酸、十六碳的棕榈酸和十八碳的硬脂酸，为神经元提供必需的能量。
研究发现这些脂肪酸通过β-氧化线粒体代谢，为神经元活动，尤其是高能量需求状态提供约20%的基础能量，且在神经活动期间该比例增加。

这一发现对理解神经元葡萄糖中心论提出挑战。

这篇论文提出的观点并不是否定大脑主要依赖葡萄糖作为能量来源的传统认识，而是发现神经元在葡萄糖代谢之外，还利用由酯酶DDHD2催化释放的长链饱和脂肪酸（如肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸）通过线粒体β-氧化产生ATP，补充能量供应。

研究显示，这种脂肪酸氧化途径在神经元基础能量消耗中约占20%，且在神经活动增强时，这部分能量供应比重提升，说明脂肪酸代谢是辅助甚至关键的能量来源。

第一作者萨伯·哈桑，埃及小伙跑到澳洲昆士兰脑所，天天跟小鼠神经元“谈恋爱”，三年磨一剑，把DDHD2敲成“空壳”，结果细胞ATP直接掉线， glycolysis再猛也救不回来。

后面站着的是挪威蛋白质组学大神图拉·尼曼，质谱数据一出手就是九千多个蛋白，谁上调谁下调，全给你整得明明白白。

还有“电镜狂魔”史蒂文·祖林，80纳米超薄切片，连突触小泡里有几颗糖原都数给你看。