北大韩敬东教授团队盘点14种延寿代谢物：牛磺酸、甜菜碱、α-酮戊二酸、亚精胺等能激活细胞自噬、修复线粒体，从线虫到小鼠都有效，但人体试验仍需谨慎。
《Aging Cell》的综述文章《延长寿命的内源性代谢物》：北大教授揭秘"返老还童药"就在你体内，这14种代谢物能让细胞"冻龄"，有人靠它多活8年！
只有少数自然产生的分子与更长，更健康的寿命和延迟与年龄有关的疾病密切相关。这篇综述提供了一个清晰的概述其延长寿命的作用背后的生物学机制。
注意这里的用词：自然产生的分子，首先，肯定得先是分子；这个分子来自天然自然，所以，不要再纠结一口闷天然食物，而是吃天然食物中有益的分子。从自然食物崇拜者到天然分子的科学认知之间，有一道鸿沟，很多人一辈子都没有跨过，可能忘记了中学生物化学；或者药食同源的影响太大了！本文让你明白哪些来自天然的分子可以延长寿命。
作者背景
韩敬东（Jing-Dong J. Han）——本文通讯作者，北京大学定量生物学中心教授，北大-清华生命科学联合中心PI，成都前沿交叉生物技术研究院院长。国家杰青，深耕衰老系统生物学和计算生物学，用大数据挖掘长寿密码。
另一位作者姜艺舟（Yizhou Jiang）是海南医科大学副教授，专注生殖健康与衰老研究。
我来去除所有星号标记，用井号或其他方式重新排版。
一、开篇：衰老不是命运，是代谢的程序bug
你的身体就是一台超级电脑。年轻时，CPU（细胞）运转流畅，内存（能量）充足，散热（抗氧化）给力。但随着时间推移，系统开始卡顿——这就是衰老。
科学家们发现，这台电脑的操作系统里，有一群叫代谢物的小分子，它们就像是系统的调参工程师。有些参数调对了，电脑就能多跑好几年不宕机！
2023年，科学界把营养感知失调和代谢功能紊乱列为衰老的核心标志。
简单说，就是身体吃撑了或饿坏了都会加速老化。但反过来——精准调控某些代谢物，可能让细胞返老还童！
二、14种冻龄分子全解析
1. 牛磺酸（Taurine）——细胞的抗压护盾
不是能量饮料的噱头，是大脑和线粒体的“续命水”
它是啥？
一种含硫的氨基酸，心脏、大脑、肌肉里特别多。你不吃它也能自己合成。
神奇效果：
- 给老鼠喂牛磺酸，皮肤皱纹少了，记忆力变好了
- 2023年《科学》杂志重磅研究：补充牛磺酸让老鼠寿命延长10-12%，还能减少细胞衰老、DNA损伤和炎症
但是！不同研究掐架了——有的发现老年人血液里牛磺酸确实变少，有的却说没有变化。所以别急着买保健品，科学家还在吵呢！
2. 甜菜碱（Betaine）——运动 mimicker（模拟器）
甜菜碱：吃下去像运动了一小时，还能关掉炎症开关
它是啥？
菠菜、甜菜里 abundant（丰富）的一种物质，也是胆碱的升级版。
Why 牛？
- 线虫吃甜菜碱，寿命延长，靠激活长寿基因DAF-16（相当于人类的FOXO）
- 老年老鼠吃了，肌肉不萎缩了，耐力变强了！机制超酷：甜菜碱抑制一个叫TBK1的炎症开关，模拟运动的效果
- 还能通过甲基化调控基因表达，清理细胞垃圾（自噬）
坑点：大剂量（每天4-6克）可能让坏胆固醇升高，而且吃太多了可能变成TMAO（伤血管的物质）。
如果你体内牛磺酸掉队了，补一补很可能就是给身体加了个“防老插件”。
3. α-酮戊二酸（α-KG、AKG）——线粒体的节能模式
AKG是饿肚子的“替身演员”，专治线粒体摆烂
它是啥？
三羧酸循环（TCA cycle）的核心成员，细胞能量工厂的中间商。
延寿证据：
- 线虫吃8mM的α-KG，寿命延长50%！因为它掐住ATP合成酶的脖子，让细胞进入低功耗长寿模式
- 果蝇、老鼠都有效：老鼠不仅活得久，骨质疏松、心脏功能、卵子质量都改善了
- 人类有个小试验：吃含α-KG/AKG的保健品7个月，表观遗传年龄平均年轻8岁（但样本小，且混了其他成分）
这个小分子就是“热量限制”的完美平替，不用挨饿也能骗过身体的衰老警报。
以往科学论文：
4. 草酰乙酸（Oxaloacetate, OAA）——NAD+的助推器
理论很丰满：
线虫吃OAA能长寿，因为它能推高NAD+/NADH比例（这个比例高=细胞年轻）。需要AMPK和DAF-16参与。
现实很骨感：
- 美国NIA（国家衰老研究所）用 genetically heterogeneous（基因杂合）老鼠做终身试验——没延长寿命
- 人吃了吸收差，化学性质不稳定，到不了靶器官就分解了
- 对渐冻症（ALS）老鼠有点用，改善肌肉力量，但没延长生存期
结论：虫子有效，哺乳动物悬，先别急着下单。
5. 硫化氢（H₂S）——臭鸡蛋味的长寿气体
别被名字吓到！这是细胞自己产生的气体信号分子，由CBS、CSE等酶合成。
虫子实验：闻低浓度H₂S，线虫耐热性增强，寿命延长，需要长寿蛋白SIR-2.1（sirtuin家族）。
老鼠实验：老年老鼠心脏功能昼夜节律紊乱，给H₂S供体（NaHS）后，心脏生物钟恢复正常，氧化应激下降。
阿尔茨海默病模型：H₂S能阻止Tau蛋白过度磷酸化（老年痴呆的病理标志），改善认知。
人体？直接吸H₂S不现实，用化学供体或激活内源合成酶是方向，但长寿证据还缺。
6. 肌醇（Myo-Inositol, MI）——大脑的信号调度员
大脑的“双面间谍”，用得好是神药，用错是毒药
来源：自己能从葡萄糖合成，也存在于植物食物中。
虫子争议：
- 一派说MI通过PTEN/PINK1通路促进线粒体自噬（清理损坏的线粒体）延寿
- 另一派说MI抑制PI3K/AKT，激活DAF-16才有效
- 可能都对，取决于剂量和实验条件
老鼠：人参皂苷（人参活性成分）提高肝脏肌醇，改善心脏功能，减少DNA损伤。
人类复杂：有些脑区肌醇高=认知差（可能伴随胶质细胞激活），有些区域高=认知好。双刃剑属性明显。
7. NAD+——抗衰老界的顶流网红
细胞能量币，越老越缺，补了能回血
NAD+是能量代谢的核心辅酶，也是sirtuins（长寿蛋白）、PARPs（DNA修复酶）的燃料。
关键事实：25岁后NAD+水平断崖式下跌，到80岁只剩年轻人的10%！
动物实验：补充前体NMN或NR，老鼠健康寿命延长。
人类试验：
- 80个健康中年人，每天300-900mg NMN，60天后步行距离增加，自我感觉变好，但胰岛素抵抗没改善
- 轻度认知障碍老人吃NR，NAD+涨2.6倍，但认知测试没进步
- 外周动脉疾病患者有初步血管功能改善，但样本太小
Warning：NAD+过高的潜在不良反应已有报道，包括葡萄糖不耐受、SASP（衰老相关分泌表型）的上调，以及潜在的促肿瘤副作用。
（但是40岁以后的人不要担心过高，因为NAD大概降低了一半，再怎么通过各种补剂前体服用，也只是车水杯新，如果哪个NAD前体能让NAD过高就很是专利爆品了，根据最新研究首次人体实验三种NAD+补剂：NR/NMN经肠道菌群变烟酸长效提升NAD+，增加得快得不持久，持久增加的不能大量增加，只能通过肠道菌群转化，当然NAD注射好像能进入血液，但是因为大分子很难进入细胞，只能靠量大提升进入细胞的小概率！量大不持久，持久量不大）
8. 蛋氨酸限制（Methionine Restriction）——少吃这种氨基酸，多活30%
蛋氨酸/甲硫氨酸：少吃一点，多活十年
蛋氨酸是必需氨基酸，但限制它=激活多重长寿机制。
跨物种证据：
- 酵母：自噬增强，液泡酸化，寿命延长
- 线虫：二甲双胍的延寿效果部分通过降低细菌提供的蛋氨酸实现
- 果蝇：成年早期限制蛋氨酸，寿命延长，需要抗氧化酶MsrA
- 老鼠：饮食蛋氨酸从0.86%降到0.17%，寿命延长30%！体脂减少，胰岛素敏感性提高，IGF-1下降，FGF21上升
Human challenge：蛋氨酸在肉蛋奶中丰富，长期严格限制很难坚持，且可能影响生长。理想窗口是0.12%-0.25%。
以有机植物蛋白为主。
9. 支链氨基酸（BCAAs：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）——争议之王
健身党的最爱，抗老界的“争议人物”
矛盾证据大赏：
- 短期剥夺BCAAs：老鼠胰岛素敏感性提高
- 终身限制：雌性老鼠寿命延长，雄性不一定
- 但补充BCAAs：酵母寿命延长，老鼠肌肉线粒体增加
- 线虫积累BCAAs：反而长寿（通过神经元mTOR激活，细胞非自主机制）
人类观察：中国成年人血液代谢组学发现，亮氨酸、异亮氨酸随年龄下降，但缬氨酸在老年人中上升。
Bottom line：BCAAs是 context-dependent（看情况）的——运动后要补，代谢综合征患者可能要限。
10. 维生素D3——阳光维生素的长寿密码
独特之处：皮肤自己能在紫外线照射下合成，但能力随年龄下降。
线虫：1000μg/mL VD3延长寿命39%，通过DAF-12（维生素D受体同源物）和应激反应通路SKN-1、IRE-1、XBP-1。
老鼠：改善老年大鼠的空间记忆，调节炎症因子。
人类：
- 小试验（70人，16周）：4000IU/天，表观遗传年龄减慢1.85年
- 大试验（5年，健康老人）：2000IU/天，对虚弱（frailty）无显著效果
- 对骨密度只有微小提升
Verdict：基础补充有必要，但别指望靠它返老还童。
11. 维生素C——人类丢失的合成能力
冷知识：大多数动物能自己合成VC，人类因GULO基因突变，成了VC依赖族。
Gulo-/-老鼠（模拟人类）：补充VC延长寿命，减轻内质网应激。
猴子研究（2023《自然》）：VC能逆转CHIT1阳性小胶质细胞驱动的运动神经元衰老。
历史回顾：14项早期研究（线虫、果蝇、啮齿类）结果混乱——有的延寿，有的无效，有的甚至缩短寿命。
Now：证据仍弱，吃够每日推荐量就行，别 megadose（超大剂量 超过10克 最好缓释一克，还是那句话：量大不持久，持久量不大）。
12. 维生素B12——微生物的馈赠
来源：只有细菌、古菌能合成，动物从食物或肠道菌群获取。
衰老关联：老年人普遍缺乏，与DNA损伤、线粒体功能障碍、表观遗传失调相关。
试验结果：叶酸+B12能增加整体DNA甲基化，但对表观遗传时钟的影响不一致，且B12总是和别的维生素一起给，单独效果不明。
13. 海藻糖（Trehalose）——无脊椎动物的生存法宝
独特：细菌、真菌、植物、无脊椎动物能合成，哺乳动物没这酶。
线虫：海藻糖延长寿命，需要DAF-16和自噬。但2021年有研究质疑：daf-2突变体积累大量海藻糖，敲除合成酶并不影响寿命——可能主要是抗压，而非直接延寿。
果蝇：高剂量海藻糖反而缩短雌性寿命（剂量敏感性！）
老鼠：外源海藻糖能激活自噬，改善D-半乳糖诱导的生殖衰老（卵巢、睾丸保护）。
Human potential：不能内源合成，但口服可能通过激活自噬起作用，最佳剂量待研究。
14. 亚精胺（Spermidine）——自噬的启动钥匙
自噬总指挥，从酵母到人类的通用抗老密码
来源：细胞从腐胺合成，也存在于小麦胚芽、陈年奶酪、蘑菇中。
跨物种神效：
- 酵母、果蝇、线虫：补充即延寿，需要自噬
- 线虫：通过PINK1-PDR1依赖的线粒体自噬，预防神经退行性变
- 老鼠：心脏舒张功能保护（自噬依赖）、肝纤维化减少、认知改善（eIF5A hypusination）、卵子质量 rejuvenation
机制：促进组蛋白H3去乙酰化，激活自噬；禁食/热量限制时内源亚精胺升高，介导部分益处。
目前多个临床试验正在进行，目标包括高血压、心衰、疫苗反应——亚精胺可能是最接近“通用抗老药”的天然分子。
人类 trial：观察性研究显示饮食亚精胺与认知好、死亡率低相关，但血浆亚精胺高反而与脑衰老标志相关（可能是疾病状态消耗多）。短期补充往往不升高血药浓度，需长期服用。多个RCT正在进行中（高血压、射血分数保留的心衰、疫苗反应）。
不过最新一篇论文认为：
尿石素A是打通细胞任督二脉的架构师：边拆边建实现系统性抗衰
那么到底是尿石素a是自噬总指挥？还是亚精胺呢？
三、总结：代谢物延寿的黄金法则
| 法则 | 解释 | |
四、未来展望：从神药到精准营养
这篇综述告诉我们：长寿的密码，可能就藏在你每天的饮食里。但别急着把14种代谢物当药吃——
1. 天然食物分子：甜菜、菠菜（甜菜碱）、肉类（牛磺酸、肌酸）、全谷物（亚精胺）、晒太阳（VD3）
2. 等更多人体数据：目前只有NAD+前体、VD3有初步临床试验，其他大多停留在动物阶段
3. 关注个性化：可能通过血液代谢组检测，定制你的延寿食谱
正如作者所说：靶向代谢网络，是一种多维度延缓衰老的策略。
网络是有弹性的，弹性的意思就是只有一方力量施加，网络肯定会弹回去，没用，多方施压，网络才能弹不回到原来位置，与原来位置的差距就是网络的记忆，这个记忆是网络智能的基点，这类似AI记忆是大模型关键一样。
尿石素A是近年很火的延寿分子（石榴代谢产物，通过激活线粒体自噬发挥作用），但可能因为：这篇综述聚焦"内源性代谢物"，而尿石素A是肠道菌群代谢植物多酚的产物，不算严格内源