二甲双胍竟能激活“细胞清道夫”DDI2，广泛对抗老年痴呆等多种神经退行性疾病!
研究发现，常用降糖药二甲双胍通过稳定蛋白rngo/DDI2，增强蛋白酶体活性，清除高丰度蛋白，从而在阿尔茨海默病、ALS等多种神经退行模型中实现广谱神经保护。
本研究由伦敦大学学院（UCL）健康老龄化研究所、神经退行性疾病系及结构与分子生物学系多个团队联合完成，核心作者包括遗传学专家Teresa Niccoli博士、神经病理学家Tammaryn Lashley教授、干细胞神经生物学家Selina Wray博士，以及质谱与结构生物学专家Konstantinos Thalassinos团队。
团队没有止步于“二甲双胍有用”的表象，而是像侦探一样，用128个候选基因筛出真凶rngo，再用原子级建模锁定其活性口袋D257，最终提出“稳定DDI2二聚体”这一全新治疗策略，为神经退行性疾病开辟了一条不依赖清除淀粉样斑块的全新路径。
你吃的降糖药，可能正在偷偷给你的脑子装“垃圾粉碎机”
你家楼下有个勤快的清洁工，每天把楼道里的垃圾打包扔进焚烧炉。但有一天，垃圾堆得太多，清洁工累趴了，垃圾开始发臭、堵塞通道，整栋楼都快住不了人——这差不多就是阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）患者大脑里发生的事。那些叫“β-淀粉样蛋白”（Aβ）的垃圾越堆越多，神经细胞被毒得东倒西歪。
科学家试过各种办法，比如造个机器人去扫垃圾（抗体疗法），结果要么太贵，要么扫完又堆回来。可就在这时，有人发现：咦？隔壁糖尿病大爷天天吃的那个便宜药——二甲双胍（Metformin），居然能让果蝇在满脑子Aβ的情况下还能活蹦乱跳地往上爬！
更神奇的是，它根本没减少Aβ的量，就像清洁工没少收垃圾，但楼道却变干净了。
这说明什么？说明二甲双胍不是在清垃圾，而是在升级清洁系统本身！
这清洁系统的核心，就是一种叫rngo（果蝇）或DDI2（人类）的蛋白。
你可以把它想象成一个“智能快递员”：左手抓着贴了“销毁”标签（泛素化）的坏蛋白，右手直接敲开蛋白酶体（细胞里的垃圾焚烧炉）的大门，把货塞进去烧掉。
问题是，老年痴呆患者脑子里这个快递员数量变少了，而且跟焚烧炉的对接也不灵了。
而二甲双胍干的事，就是冲过去拍拍快递员的肩膀：“兄弟，别躺平！来，咱俩击个掌（形成二聚体），你立马精神百倍！”
实验数据显示，AD患者大脑皮层里的DDI2蛋白水平显著低于健康老人，这就坐实了“快递员缺岗”是真实存在的危机。
所以，二甲双胍不是在治标，而是在紧急增援关键岗位。
果蝇爬墙大赛：一场筛选“神经救星”的真人秀
怎么找到这个神秘的rngo快递员？靠的是果蝇界的“最强大脑”挑战赛——爬墙测试。科学家让果蝇表达人类的Aβ蛋白，这些果蝇很快变得腿软眼花，连垂直的瓶子都爬不上去了。然后，他们搞了个“基因改造派对”：拿出128个已知会被二甲双胍影响的果蝇基因，有的过量表达（相当于给果蝇打鸡血），有的用RNA干扰技术关掉（相当于让果蝇睡大觉），再让这些改造过的果蝇参加爬墙比赛。每只果蝇的表现都被摄像头记录下来，用FreeClimber软件算出爬升速度，画出速度随时间下降的曲线。谁的曲线掉得最慢，谁就是潜在的“救星”。
经过几轮残酷淘汰，一个叫rngo的基因脱颖而出。当rngo被过量表达时，Aβ果蝇的爬墙能力几乎恢复如初！
更绝的是，这种保护效果不依赖于降低Aβ水平——Western blot检测显示，Aβ的量纹丝不动。
这就像你家垃圾没少，但因为换了更快的电梯和更强壮的清洁工，楼道反而比以前还清爽。
为了确认这不是偶然，科学家又办了场“寿命马拉松”：Aβ果蝇通常活不长，但只要多表达rngo，寿命就能显著延长。
尤其是在用低剂量RU486（一种控制基因开关的药物）诱导时，效果特别明显。
这说明rngo的救援行动是精准打击Aβ毒性，而不是泛泛地延年益寿。
这场果蝇真人秀，硬是把一个默默无闻的“快递员二甲双胍”捧成了神经保护界的顶流。
原子级“锁钥”游戏：二甲双胍如何一把抓住rngo的手
既然rngo这么牛，二甲双胍又是怎么激活它的？
这里就得上黑科技了——计算机模拟。研究人员先用AlphaFold 3（谷歌家的AI蛋白质结构预测神器）建了个rngo的RVP结构域（就是它的“手”）的3D模型，然后把二甲双胍分子丢进去，看它往哪儿钻。
结果发现，二甲双胍稳稳地卡在一个叫D257的天冬氨酸残基上，就像钥匙插进锁孔。更妙的是，这个结合动作会促使两个rngo分子紧紧抱在一起，形成稳定的“二聚体”。人类的DDI2也有完全相同的结构，瑞士对接软件SwissDock同样预测二甲双胍会结合在对应的D252位点上。
这说明从果蝇到人，这套“握手激活”机制是亿万年进化保留下来的祖传秘方。
光有模拟还不够，得拿实验证明。
于是科学家造了几个rngo的“残疾版”：D257A突变体（手坏了）、ΔRVP（整个手没了）、ΔUBA（抓垃圾的钳子没了）。把这些版本放进Aβ果蝇体内，再喂二甲双胍，结果只有完整的rngo能跟药物打出“组合技”，产生远超单独使用任何一方的寿命延长效果。
而那些残疾版，要么没反应，要么反而有害（比如ΔUBA成了捣蛋鬼，霸占焚烧炉入口却不干活）。
Western blot还显示，二甲双胍能让完整版的rngo-GFP蛋白量飙升，但对内源性的rngo却没影响——这可能是细胞的一种自我保护机制，防止快递员太多造成交通堵塞。
总之，这场原子级的“锁钥”游戏，不仅找到了药物作用的精确靶点，还为未来设计更高效的“rngo激活剂”指明了方向。
蛋白酶体不是摆设：rngo如何让细胞的“焚烧炉”火力全开
Aβ之所以有毒，一大原因是它会堵住蛋白酶体的入口，让垃圾焚烧炉效率暴跌。
那么rngo是怎么帮焚烧炉解围的？
答案是：亲自下场当燃料调度员。
研究人员用一种叫LLVY-AMC的荧光底物来测量蛋白酶体的“咀嚼”能力——底物被切得越多，荧光越强。
结果发现，在Aβ果蝇脑袋里，荧光信号明显减弱；但只要过表达rngo，荧光立马回升，甚至超过正常水平。
更狠的是，当用蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib, BTZ）人为制造“焚烧炉罢工”时，rngo过表达的果蝇不仅能维持更高的蛋白酶体活性，还能显著降低体内泛素化蛋白（也就是堆积如山的待焚垃圾）的总量。
这套机制在人类神经元里也成立。
用诱导多能干细胞（iPSC）分化出的皮层神经元，经BTZ处理后，泛素化蛋白堆积如山；
但加入二甲双胍后，垃圾山迅速缩小。
Western blot证实，这些神经元里确实有DDI2蛋白，而且药物处理后其水平还有轻微上升趋势。
有趣的是，rngo/DDI2并不是通过启动NFE2L1/cnc-C这条经典通路来增加焚烧炉的数量（检测了相关基因mRNA和核蛋白水平，都没变化），而是直接作为“穿梭载体”，把垃圾高效运进现有的焚烧炉。
这就像是在交通拥堵时，不修新路，而是派出一批超级快递摩托，专走小巷抄近道，把垃圾直送炉口。
这种“提质增效”而非“铺摊子”的策略，或许更适合已经资源紧张的衰老神经元。
蛋白质宇宙大普查：rngo专挑“大户”下手清理门户
为了看清rngo到底改变了哪些蛋白的命运，科学家对果蝇脑袋做了深度蛋白质组学分析。
用质谱仪一扫，鉴定出4400多种蛋白，数据量大到需要用主成分分析（PCA）来降维。对比Aβ果蝇和正常果蝇，发现1450种蛋白水平异常：线粒体相关的蛋白（负责发电）普遍上调，而核糖体（蛋白质工厂）和蛋白酶体本身的亚基却大幅下调。
这描绘出一幅凄惨图景：细胞能量告急，生产与回收系统双双瘫痪。
那么rngo出手后，世界变好了吗？
Hierarchical clustering热图显示，大部分蛋白的失调并没有被“纠正”回正常水平。rngo没有大规模开启某个神奇通路，也没有把蛋白酶体零件批量生产出来（火山图证实了这一点）。
但它干了一件更聪明的事：专挑那些“大户人家”——高丰度蛋白下手。
研究人员把所有蛋白按丰度从高到低排座次，发现被rngo下调的蛋白，绝大多数都坐在前排VIP区。
为什么？
因为神经退行性疾病的一个隐藏危机，就是那些本来含量就高的蛋白，一旦折叠出错，极易形成不可溶的聚集体（想想煮鸡蛋，蛋清本来是透明液体，一加热就变成白色固体）。
rngo通过提升蛋白酶体的整体吞吐量，优先清理这些“高危分子”，相当于在火灾高发区加强巡逻，虽不能杜绝火情，但能防止星星之火燎原。这种“抓大放小”的策略，既节能又高效，堪称细胞版的“精准扶贫”。
一招鲜吃遍天：rngo通杀老年痴呆、渐冻症等神经顽疾
如果rngo只是对Aβ有效，那顶多算个专科医生。但实验显示，它是个真正的“全科圣手”。
研究人员拿它去对付另外两种凶险的神经疾病模型：
一是表达突变型TDP-43蛋白的果蝇（模拟肌萎缩侧索硬化症/ALS和额颞叶痴呆/FTD），
二是表达C9orf72基因重复扩增产生的二肽重复蛋白（DPRs，同样是ALS/FTD的元凶）。
结果令人振奋：无论面对TDP-43还是GA型DPRs，只要过表达rngo，果蝇的寿命都能显著延长。
这说明，尽管这些疾病的“垃圾”种类不同（Aβ、TDP-43聚集体、DPRs），但它们的共同弱点都是压垮了细胞的蛋白稳态系统。而rngo/DDI2正是这个系统的“总调度”，只要它在线，就能协调各方资源，稳住大局。
这种广谱性意义重大。
目前很多神经退行性疾病药物研发都困在“一种病一种药”的死胡同里，成本高、周期长。而rngo/DDI2代表了一种“上游干预”思路：不纠结于具体是哪种垃圾，而是强化整个垃圾处理体系的韧性。这就像城市管理者，与其为每种新型垃圾定制回收方案，不如先把焚烧厂和运输队的能力提上去。
论文最后提出的治疗愿景——开发能稳定DDI2二聚体的小分子药物——正是基于这一洞见。一旦成功，受益的将不仅是阿尔茨海默病患者，还包括数百万ALS、FTD等目前几乎无药可治的绝望家庭。
独特性
本研究全程保持了高度的“机制洁癖”：
- 当发现二甲双胍有效时，没有止步于现象描述，而是追问“为什么”；
- 当找到rngo时，没有满足于相关性，而是用点突变实验证明因果；
- 当观察到蛋白酶体活性提升时，没有想当然归因于通路激活，而是逐一排除了NFE2L1等备选方案。
果蝇遗传筛选→人源神经元验证→临床样本回溯→计算结构预测→机制深度剖析。
特别是用女王广场脑库（Queen Square Brain Bank）提供的冷冻人脑样本，直接证明了DDI2在AD患者皮层中的缺失，这一步把果蝇的发现牢牢锚定在了人类疾病的现实土壤中。
二甲双胍是脑细胞里的“神级 Buff”
这份来自伦敦大学学院(UCL)的最新研究 明确指出，二甲双胍通过激活一个叫 rngo/DDI2 的蛋白，实现了全地图的神经保护 。它不是在小打小闹，而是直接从分子层面重塑了神经元的“垃圾处理系统” 。
三记“狠招”证明它的神经保护作用
第一招：精准爆破致病蛋白的“拆迁办主任”
研究发现，二甲双胍其实是个“药理激活剂” 。它能直接结合到 rngo/DDI2 蛋白的一个关键位点（D257/D252 氨基酸） 。这一结合就像给这个蛋白焊死了结构，让它从松散状态变成超级稳定的“同二聚体” 。这个稳固的 DDI2 会像拆迁办主任一样，强行开启细胞内的蛋白酶体（垃圾处理厂）的超级模式 。
第二招：在 Aβ 垃圾堆里强行续命
在阿尔茨海默病模型中，β 淀粉样蛋白（Aβ）会像淤泥一样堵塞神经元 。实验证明，二甲双胍虽然不一定能减少 Aβ 的总量 ，但它能让神经元变得极其耐操（resilience） 。它通过激活 DDI2，专门清理那些堆积最猛的致病蛋白，让神经元即便在“垃圾堆”里也能正常工作 。
这就好比你家虽然满地垃圾，但二甲双胍给你装了个工业级抽油烟机，让你依然能大口呼吸。
第三招：全图保护，不分病种
这是这篇论文最顶的地方：这种保护是广谱的 。科学家不光试了阿尔茨海默病（Aβ），还试了像冰桶挑战那种渐冻症相关的 TDP-43 和 C9orf72 毒性模型 。结果发现，只要二甲双胍激活了 DDI2 路径，这些毒性统统都能被压制 。这意味着二甲双胍提供的不是针对某一特定疾病的药，而是一套通用的“神经元加固方案” 。
给普通人的“实锤”数据
- 果蝇实验：喂了二甲双胍的“痴呆”果蝇，攀爬速度直接打脸对照组，活得更久，爬得更快 。+1
- 人类样本：科学家对比了去世的 AD 患者大脑，发现他们的 DDI2 蛋白确实萎缩了 。但在实验室里用人类干细胞（iPSC）培养出的神经元，喂了二甲双胍后，对抗毒素的能力显著提升 。
本研究的逻辑是正向且肯定的：二甲双胍 -> 稳定 DDI2 -> 增强蛋白酶体活性 -> 清理毒性蛋白 -> 神经元无视压力继续 Carry。