只需要打一针维生素B3，生物的寿命就能惊人地延长四十倍：关于基因病的治疗逻辑，现在被彻底地颠倒过来了
这项研究发表在《Cell》期刊上，研究团队运用了在全基因组范围内进行CRISPR筛选的方法，系统地为各种单基因遗传病匹配可以治疗的维生素。他们发现，维生素B2和B3能够挽救由多种致病基因缺陷带来的问题，并且在一个患有NAXD基因缺陷的小鼠模型身上，成功让它们的寿命得到了显著延长。基于此，他们提出了一种全新的治疗思路，也就是反过来利用安全的营养素去筛选哪些疾病可以被治疗。
从“找药治病”到“拿维生素反向筛病”
医学的历史上，曾经有过两次人类认知上的巨大飞跃。第一次是发现了微生物会导致疾病，第二次是确认了缺乏维生素也会导致疾病。第一次让人们明白，看不见的细菌和病毒照样能杀人；第二次让人们意识到，身体里如果缺少了一种微小的营养分子，同样会要命。这两次认知飞跃，共同改写了整个医学的面貌。
而这篇研究真正让人觉得震撼的地方，在于它的思考方式完全反转了过来。过去传统的逻辑是，先锁定一种疾病，然后花上十年时间去寻找能治它的药物分子。但现在，这个研究团队选择从那些已经存在、并且被证实安全的维生素出发，反过来问一个问题：究竟有哪些基因病，是可以用这些现成的维生素来治好的？这就好比考试的时候，别人都在拼命死磕最后那道最难的压轴题，而你却直接去翻答案册子，看看哪些题目和标准答案本来就完美地匹配上了。
维生素猎人时代：从船员坏血病到诺贝尔奖
在十九世纪末，医学界才刚刚意识到细菌能导致感染性疾病。那时候要是有人说，身体里缺了一种“看不见的小分子”也会死人，这话听起来就跟迷信差不多。结果，残酷的现实狠狠地给所有人上了一课。
一位名叫 Christiaan Eijkman 的荷兰医生发现，喂精白米的鸡会瘫痪，但只要换成带米糠的糙米，它们马上就恢复了。后来人们才明白，这就是因为缺乏维生素B1导致的脚气病。还有在大航海时代，远航的水手有三分之一会死于坏血病，但补充了富含维生素C的柑橘类水果后，死亡率直接就降到了零。这里面的逻辑非常清晰：缺少某种营养素，身体的器官就会崩溃；补上这种营养素，身体的功能就能恢复。
到了一九四八年，十三种经典的维生素全部被科学家确认发现。在这一过程中，那些追寻维生素的科学家们拿走了十几项诺贝尔奖。人类也终于从营养缺乏导致死亡的深渊里爬了出来，开始大规模地在食品里强化添加维生素。
但问题也随之而来。维生素变成了超市货架上的小瓶子，人们知道它健康，却不清楚它到底为什么健康。在临床上，开始出现一种“维生素鸡尾酒疗法”，就是混合着用各种维生素，有时候有效，有时候又没效。相关的文献也很杂乱，但都隐隐约约透露出一个信号：这背后肯定有真实的生物学机制在起作用，只是我们一直缺乏系统性的研究方法。
新框架诞生：用CRISPR做全基因组营养筛选
这项研究使用的核心技术武器是 CRISPR。研究团队在一种叫做K562的癌细胞里，进行了覆盖整个基因组的基因敲除筛选。然后，他们在培养这些细胞的时候，人为地控制是否添加维生素B2或维生素B3。
这个做法的逻辑非常直接：当某个基因被敲除后，如果在缺少维生素的环境里，细胞长得非常差，而补充了高剂量的维生素后，细胞的生长又恢复了，那么这个被敲除的基因所对应的疾病，就很可能属于那种“可以用维生素来治疗的类型”。接着，团队再对照人类孟德尔遗传病数据库，筛选出那些候选的疾病。
这一步就像在漆黑的房间里突然开了灯。他们不再去猜测哪个病可能对维生素敏感，而是对整个基因组进行地毯式扫描，把所有可能性一次性全部摆在台面上。结果发现了几十个候选的疾病基因，这说明维生素的治疗潜力比我们想象的还要大得多。
维生素B2验证：已知命中与意外发现
在用维生素B2进行筛选的过程中，一个叫SLC52A2的基因排在了第一位。这个基因负责编码一种核黄素（也就是维生素B2）的转运蛋白，它如果发生突变，会导致一种叫做Brown-Vialetto-Van Laere的综合征。临床上早就知道，用高剂量的核黄素可以治疗这种病。这就好比考试时一看答案，第一道题就对了，说明这个方法本身是靠谱有效的。
另一个叫FLAD1的基因，也是已知的能用核黄素治疗的疾病。这两个作为阳性对照的基因都排在了最前面，充分说明这个筛选框架是准确的。接着，筛选结果里出现了一个意外角色，叫GPX4，这个基因与一种叫做“铁死亡”的细胞死亡方式有关。研究团队在细胞和小鼠模型里验证后发现，如果同时缺乏维生素B2，会加重带有GPX4基因缺陷的小鼠的运动功能衰退。
这一步让人意识到，维生素和细胞死亡的深层通路之间，存在着以前没发现的紧密联系。维生素不仅仅是我们概念里的“营养”，它在分子层面，实实在在地参与着细胞的能量代谢和抗氧化防御系统。
维生素B3与NAXD：代谢校对系统崩溃的故事
用维生素B3筛选时，排在第一位的命中基因是NAXD。这个基因负责编码一种在代谢过程中起校对作用的酶。我们身体里有很多酶都依赖一种叫做NAD/NADH的分子来参与氧化还原反应，维持能量生产和DNA修复等工作。
在高温、酸性环境或者酶偶然出错的情况下，正常的NADH会和水发生反应，变成一种叫NADHX的异常分子。这个错误的东西如果积累起来，就会堵塞正常的代谢酶，让它们没法工作。而NAXD的职责，就是把这个NADHX重新变回可用的NADH，它就像代谢系统里的一个“纠错工程师”。
一旦NAXD缺失了，这些错误的代谢物就会堆积，导致儿童患上严重的神经发育疾病，很多病例在很小的时候就夭折了。这次筛选的结果提示，高剂量的维生素B3有可能拯救这个缺陷带来的问题。
NAXD是干嘛的：细胞里的"纠错码"
要理解NAXD的重要性，得先聊聊NADH。
NADH是细胞能量代谢的核心分子，你可以把它想象成细胞里的"电池"，负责传递电子。但NADH有个毛病：它不稳定，在某些条件下——比如低pH、高温，或者被某些酶（比如GAPDH）催化——会发生"水合反应"，变成一个叫NADHX的畸形分子。这个NADHX不仅自己没用，还会堵塞正常的代谢通路，就像你往汽油里掺水，车不仅跑不动，发动机还可能报废。
80年前，生物化学家就在细胞提取物里发现了这种"错误代谢物"NADHX，还有它的环化版本cNADHX。他们猜测这些东西会抑制依赖NAD+的酶，比如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD），但一直没搞清楚细胞是怎么处理这些垃圾的。直到2011年，科学家才发现NAXD这个酶，它的作用就是把NADHX重新变回正常的NADH，相当于一个分子级别的"纠错码"。
NADHX其实有两种形式：R型和S型，它们可以互相转化，靠的是另一个叫NAXE的酶。如果NAXD和NAXE都正常工作，NADHX会被及时修复，不会积累。但如果NAXD坏了，NADHX就会堆积，还可能自发环化成cNADHX——这是一个死胡同，彻底变不回去了。所以NAXD缺陷的细胞，就像一个没有质检的工厂，次品越堆越多，最后整个生产线瘫痪。
在人类中，NAXD突变导致的疾病是近几年才明确的。2019年Van Bergen等人报道了第一例，患者是婴儿期发病，发烧后病情急剧恶化，大脑MRI显示严重萎缩。此后几年，全球陆续报道了几十例，症状都差不多：神经发育迟缓、癫痫、肌张力异常，还有那个奇怪的皮肤病变。最残酷的是，目前没有特效治疗，大多数患儿在几个月到几岁内死亡。
造一只生病的小鼠：基因编辑的魔术
要研究这种病，得有个好的动物模型。之前NAXD研究领域最大的瓶颈就是没有小鼠模型。
为了验证这个发现，研究团队用CRISPR技术构建了一种Naxd基因被破坏的小鼠模型。这些小鼠刚出生的时候看着挺正常，但不到两天就迅速恶化。这个时间窗口极短，意味着它们体内的代谢崩溃速度非常快。
通过液相色谱-质谱联用技术进行代谢物检测，他们发现所有形式的NADHX，在基因敲除的小鼠体内都大量堆积，而正常小鼠体内几乎检测不到。同时，小鼠大脑和皮肤里的NAD水平也显著下降，这跟人类患这种病的表现是一致的。
更深入的代谢组学分析和一种叫MALDI-TOF的成像技术显示，在大脑皮层区域，丝氨酸和磷酸丝氨酸这两种物质被严重耗尽了。通过单核RNA测序，他们发现受损最严重的细胞是脑血管内皮细胞和星形胶质细胞。而用维生素B3治疗后，内皮细胞的死亡信号完全消失了。
这样一来，整个因果链条就非常清晰了：
NAXD基因缺失 → 导致NADHX错误代谢物堆积 → 进而引起NAD耗竭 → 接着阻断了丝氨酸的合成通路 → 最终导致血管细胞死亡 → 引发神经退行性病变。
维生素B3治疗实验：寿命四十倍提升的瞬间
接下来就是关键的实验环节，分两步走。首先是测试缺乏维生素B3的后果。他们给怀孕的小鼠喂缺乏维生素B3的食物，结果出生的七十只幼鼠里，没有一只Naxd基因敲除的个体活下来。这说明营养状况直接决定了它们能否存活。
然后就是进行治疗实验。从出生当天开始，每天给小鼠腹腔注射一种叫做烟酰胺核苷（NR）的维生素B3。结果非常震撼：那些接受治疗的基因敲除小鼠，长到五十天后，看起来和同窝的正常兄弟没什么两样，八只里面有七只都长期存活了下来，寿命提升了超过四十倍。它们的体重、大脑病理状态、细胞死亡情况，全部恢复了正常。
但如果把治疗时间推迟两天再开始，就完全没效果了，这说明早期干预是决定生死的关键节点。
这个发现也支持将NAXD这种疾病纳入新生儿筛查项目。
深挖机制：为什么维生素B3能救命？
寿命延长40倍很酷，但科学家更想知道"为什么"。
研究团队做了半靶向代谢组学，比较P5时敲除小鼠和野生型小鼠的大脑。结果最突出的变化当然是NAD(H)相关的代谢物——NAD+、NADH、NADP+、NADPH、ADP-核糖都下降了，这符合预期。但有两个"非NAD"代谢物引起了注意：丝氨酸（serine）和磷酸丝氨酸（phosphoserine），它们在敲除小鼠大脑中几乎耗竭。血浆代谢组学也证实了丝氨酸的显著降低。
丝氨酸是什么？它是一种非必需氨基酸，但大脑特别依赖它，因为血脑屏障限制了丝氨酸的进入，神经元需要自己合成。丝氨酸合成的限速步骤由PHGDH酶催化，而这个酶需要NAD+作为辅因子。
更巧的是，PHGDH突变导致的神经发育疾病——叫Neu-Laxova综合征或PHGDH缺乏症——临床表现和NAXD缺乏症几乎一模一样：小头畸形、发育迟缓、早期死亡。这提示NAXD和PHGDH可能走在同一条通路上。
研究团队提出了两种可能的机制：
机制A是"NAD(H)耗竭假说"——NADHX的积累把NAD(H)困在无效的形式里，导致功能性NAD(H)不足，PHGDH没燃料可用；
机制B是"竞争性抑制假说"——NADHX本身可能直接抑制PHGDH的活性。
实验结果支持两种机制都成立：在固定NAD+浓度下，加入NADHX会剂量依赖性地抑制PHGDH活性，无论是反应速率还是产物生成量都下降。这说明NADHX既是"燃料小偷"（消耗NAD+），又是"酶抑制剂"（直接干扰PHGDH）。
B3治疗能逆转这一切。
代谢组学显示，NR治疗显著提高了敲除小鼠大脑的NAD+、NADH和丝氨酸水平，虽然NADHX的绝对量也有所增加（因为NAXD还是坏的，修复不了），但功能性NAD(H)的恢复显然足以让代谢重回正轨。这就像是一个堵塞的下水道，你虽然没修好坏掉的粉碎机（NAXD），但大量冲水（补充B3前体）可以把垃圾冲走，让系统继续运转。
空间代谢组学：大脑的哪个角落最先崩溃？
为了更精细地定位病变，研究团队用了MALDI-TOF质谱成像技术，可以在组织切片上直接看代谢物的空间分布。虽然直接检测NADHX和NAD+有技术困难，但他们检测了cADP-核糖——这是NAD+的直接衍生物，可以作为NAD+水平的代理指标。
结果很震撼：敲除小鼠整个大脑都显示cADP-核糖的严重耗竭，而B3治疗完全逆转了这一现象，证明补充的B3确实到达了大脑并转化为NAD+。
为什么脑区皮层NAD+最脆弱？
NAXD缺陷导致的代谢危机不是均匀的，皮层最脆弱！
丝氨酸在敲除小鼠大脑中广泛降低，但皮层区域最为严重。
谷胱甘肽——这是依赖丝氨酸的一碳代谢的产物，也是重要的抗氧化剂——也降低了，但分布更局限，主要在皮层。
这些代谢变化的空间模式与组织学发现完美对应：TUNEL和Iba1染色显示的细胞死亡和炎症，也主要集中在皮层和纹状体。
这说明NAXD缺陷导致的代谢危机不是均匀的，某些脑区——特别是皮层——对NAD(H)耗竭和丝氨酸缺乏特别敏感。
为什么脑区皮层最脆弱？
可能有几个原因：
脑区皮层的神经元密度高、代谢需求大；
皮层的血管供应特点可能使其对血管内皮功能障碍特别敏感；
或者皮层的发育时间窗口使其在新生儿期特别容易受代谢应激影响。
这些问题的答案还需要更多研究，但空间代谢组学已经提供了一个重要的线索：治疗需要尽早开始，因为在某些脑区，代谢崩溃一旦发生，可能就是不可逆的。
单细胞测序：找到真正的"受害者"
前面的代谢组学告诉我们"哪里"出了问题，单细胞测序则告诉我们"谁"出了问题。
研究团队对P5小鼠大脑做了单核RNA测序（snRNA-seq），总共分析了393,197个细胞核，分成16个主要细胞类型。
比较敲除小鼠和野生型小鼠，发现：
神经元，你可能以为是最脆弱的——实际上转录组变化很小。
真正的"受害者"是另外三类细胞：壁细胞（mural cells，100个差异表达基因）、内皮细胞（endothelial cells，61个DEG）和星形胶质细胞（astrocytes，117个DEG）。
壁细胞包括周细胞和平滑肌细胞，它们包裹在血管周围，调节血流和血脑屏障。
内皮细胞是血管的内衬，负责血液和脑组织之间的物质交换。
这两类细胞的强烈反应提示，NAXD缺陷的神经系统病变可能起源于血管功能障碍，而不是神经元本身的原发性缺陷。
星形胶质细胞的参与也很有意思，因为它们为神经元提供代谢支持，包括丝氨酸的供应。
通路分析显示，这三类细胞都上调了丝氨酸合成通路——PHGDH、PSAT1等基因的表达增加，这可能是对丝氨酸耗竭的代偿性反应。
同时，整合应激反应（ISR）的标志——ATF4靶基因——也在多种细胞类型中诱导表达。
ATF4是细胞应对氨基酸缺乏、氧化应激等压力的核心转录因子，它的激活说明这些细胞确实感受到了代谢危机。
最引人注目的发现来自内皮细胞的凋亡信号。敲除小鼠的脑内皮细胞表现出强烈的凋亡基因特征，而B3治疗完全逆转了这一现象。
这提示脑血管内皮细胞可能是NAXD缺陷的"阿喀琉斯之踵"——它们最先死亡，导致血脑屏障破坏、脑水肿、神经元继发损伤。
为了验证这一点，研究团队直接从P5小鼠大脑分离原代脑内皮细胞，做代谢组学分析。
结果与预测一致：NAXD缺陷的内皮细胞显示一碳代谢相关代谢物（丝氨酸、谷胱甘肽、核苷酸）的显著耗竭，这与PHGDH敲除内皮细胞的表型几乎一模一样。
新范式的意义：营养精准医学
其实临床上以前就有过零星的报道，说患有NAXD缺陷的病人补充维生素B3后，症状有所改善，这和这次的实验数据是一致的。接下来需要确定的，是针对人类的合适剂量和安全性问题。
但更重要的是这个研究框架本身的意义。整个研究团队只测试了五十多种微量营养素里的两种，就已经发现了几十种等待验证的候选疾病。未来，很可能形成一张“营养-基因匹配图谱”。
我们可以想象这样一个场景：一个新生儿刚出生就完成了基因测序，然后医生根据他的基因风险，为他量身定制一套营养补充方案。这种模式延续了当年维生素猎人的探索精神，但用的是最先进的现代分子工具，来精准地匹配背后的生物学机制。
医学正在进入一个新的思维阶段。治疗的武器，不仅来自化学家在实验室合成的药物，也可能来自我们呼吸的空气和吃进去的食物。当因果链条足够清晰时，维生素本身就能成为一种精准的治疗武器。营养学与基因组学的深度融合，正在为我们打开一扇通往系统医学的新大门。