尿石素 A 与其他长寿方案比较分析

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接上文:尿石素 A直接支持线粒体自噬的科学证据 

尿石素 A 与其他长寿方案的比较分析
尿石素 A (UA:Urolithin A )) 因其独特的增强线粒体质量控制的能力而成为促进长寿的干预措施中的佼佼者。虽然许多化合物和方案主要侧重于诱导自噬(一种去除受损或功能失调成分的细胞过程),但 UA 对线粒体自噬的针对性作用使其在改善线粒体健康方面具有明显优势。如前所述,线粒体自噬专注于选择性清除受损的线粒体,线粒体是细胞功能和代谢健康所必需的能量产生细胞器。

与一般的自噬诱导化合物不同,UA 对线粒体自噬的特异性直接解决了导致衰老和慢性疾病许多方面的线粒体功能障碍。下面,我们将探讨 UA 与其他长寿方案的比较,以及为什么其靶向机制使其成为改善线粒体健康和整体细胞功能的有希望的候选方案。

雷帕霉素和线粒体自噬
雷帕霉素通过抑制 mTOR 活性来诱导自噬,这一点已得到充分证实。因此,它应该会对线粒体特异性自噬产生影响,对吗?

令人惊讶的是,关于雷帕霉素对线粒体自噬的影响的证据并不多。然而,汤姆·麦克威廉姆斯博士于 2022 年在《细胞代谢》上发表的一篇论文,利用前面提到的报告模型(他在攻读博士学位期间开发了该模型),描述了雷帕霉素在线粒体疾病模型中对线粒体自噬的作用 [ 17 ]。该模型与衰老有一些相似之处,老年人,尤其是 80 岁以上的八十多岁老人,表现出严重的线粒体异常 [ 18 ]。

这项研究揭示了这种强效药物对线粒体质量控制的作用。线粒体疾病模型通常表现出呼吸链缺陷、“破碎红纤维”(表达致病线粒体 DNA 变体和受损线粒体的严重积累)[ 17 ]。

这项研究显示,以 8 毫克/千克/天剂量接受雷帕霉素治疗 70 天可使线粒体自噬增加 125% [ 17 ]。作者推测,在衰老和线粒体疾病中,自噬介导的降解过度活跃,这可以通过肌纤维中 P62 和磷酸化泛素的积累来证明 [ 17 ]。值得注意的是,与健康对照患者样本相比,线粒体疾病患者的自噬衔接蛋白 P62 增加了 80 倍以上,而雷帕霉素治疗可使过度自噬状态减少约 90% 并将其恢复到“正常”水平 [ 17 ]。
通过深入研究该出版物中的补充数据,作者指出,改善线粒体自噬的作用机制之一可能是由于磷酸化 s6 的减少(mTOR 活性的下游标志物)[ 17 ]。

从 1999 年到 2019 年的 20 年间,阿尔茨海默病的发病率不断上升,超过 600 万 60 岁以上的成年人患有该病。尽管这种疾病通过 APO-e4 基因存在遗传因素,但饮食、运动和其他环境影响的变化可能会加速其进展。

ApoE4 基因,也称为载脂蛋白 E4 基因,是指载脂蛋白 E (APOE) 基因的特定变体。APOE 是一种提供产生载脂蛋白 E 的指令的基因,载脂蛋白 E 在脂质代谢中起着至关重要的作用。APOE 基因有三种常见变体:APOE2、APOE3 和 APOE4。E4 变体与患神经退行性疾病的风险增加有关。APOE4 基因已被确定为晚发性阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。

自 2019 年以来,Matt Kaeberlein 教授一直呼吁对雷帕霉素进行临床试验,将其作为预防和减缓阿尔茨海默病的治疗手段。他甚至在《科学转化医学》上发表了一篇题为《雷帕霉素和阿尔茨海默病:是时候进行临床试验了吗?》的文章[ 19 ]。

这种药物在小鼠身上有着令人信服的临床前记录,显示出突出的益处,包括减少淀粉样β蛋白(Aβ)沉积,降低致病性tau磷酸化和错误折叠的tau物种的丰富度,包括神经原纤维缠结,恢复脑血流,维持血脑屏障的完整性,并改善认知功能[ 19 ]。

在阿尔茨海默病模型中,线粒体膜电位降低,通透性增加,导致ROS产生增加、细胞色素C释放增加,最终诱导神经元凋亡。

最近的研究开始探索雷帕霉素改变大脑代谢的分子过程,其中线粒体功能、特别是线粒体自噬和质量控制(即新线粒体的合成和随后旧的/受损的线粒体的降解)起着关键作用。

在老年小鼠中,雷帕霉素治疗可增加线粒体蛋白质合成(即新线粒体的生物发生和构建)。俄克拉荷马医学研究基金会的 Benjamin Miller 教授的研究小组利用最先进的稳定同位素示踪技术观察到雷帕霉素对年轻小鼠的脑线粒体蛋白质合成没有影响 [ 20 ]。

然而,在一组较年长的人群中,雷帕霉素诱导线粒体蛋白质合成增加近 40%,但对 mTOR、AMPK 或蛋白质聚集体(即不溶性淀粉样β斑块 (Aβ) 和 tau 蛋白的神经原纤维缠结)没有明显影响 [ 20 ]。
稳定同位素示踪技术是科学研究中的有力工具,特别是在蛋白质合成领域。这些技术涉及使用稳定同位素(非放射性元素形式,通常是碳-13 (13C)、氮-15 (15N) 和氘 (2H))来追踪和测量与生物体内蛋白质合成相关的代谢过程。

在线粒体质量控制的另一方面,其他人试图确定雷帕霉素如何强制清除衰老大脑中受损/功能失调的线粒体。尽管迄今为止还没有研究小组使用强大的 Mito-QC 模型来研究线粒体自噬动力学,但一些作者已经探讨了雷帕霉素对阿尔茨海默病模型中与线粒体自噬相关的分子标记的影响 [ 21 ]。

一项为期 8 周的每日雷帕霉素 (1mg/kg/天) 研究表明,该药物可增强学习和记忆能力、突触可塑性以及突触相关蛋白的表达 [ 21 ]。尽管不如 Mito-QC 模型那么灵敏,但作者试图确定自噬蛋白如何共定位,以量化线粒体自噬。

在这种方法中,他们选择评估 TOM20(一种线粒体外膜蛋白)和 LC3B(自噬体的关键标志物)的共定位,其中更高的共定位转化为线粒体特异性线粒体自噬的增加。与未治疗组相比,雷帕霉素治疗使线粒体自噬增加了 400% 以上,同时大脑线粒体部分中 P62、Parkin 和 LC3B 的蛋白质表达也增加了。这是在分析过程中分离线粒体的关键步骤,因为本研究中采集的全脑组织实际上观察到了线粒体自噬相关标志物的下降 [ 21 ]。

烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)
烟酰胺核苷 (NR) 和烟酰胺单核苷酸 (NMN) 是 NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的前体,NAD+ 是细胞能量代谢的关键辅酶。NAD+ 是一种必需的辅助分子,可将营养物质转化为 ATP,ATP 是细胞的主要能量货币。除了产生能量之外,NAD+ 在激活 sirtuins 方面也发挥着关键作用,sirtuins 是与细胞修复、寿命、线粒体功能和线粒体自噬有关的一类蛋白质。

虽然尿石素 A (UA) 的目标也是改善线粒体健康,但它的运作机制却截然不同:

  • UA 并不依赖 NAD+ 通路和 sirtuin 激活,而是直接增强线粒体自噬,即有针对性地清除受损的线粒体。
  • 这种对线粒体质量控制的直接作用使 UA 能够绕过对 NAD+ 升高的依赖,使其成为促进线粒体健康的独特且互补的干预措施。

NR/NMN 与 UA 之间的机制差异为协同效应提供了可能性。NR 和 NMN 通过补充 NAD+ 水平和激活下游通路(如 sirtuins)来改善线粒体功能,从而影响线粒体的生物合成和整体能量代谢。同时,UA 通过清除功能失调的线粒体来发挥作用,确保只留下健康高效的线粒体。这些化合物共同作用,可以解决线粒体质量控制的多个方面——NAD+ 促进能量产生和 sirtuin 激活,再加上 UA 的线粒体自噬驱动清理——可能会增强它们对细胞健康和寿命的整体影响。

亚精胺
亚精胺是一种天然存在的多胺,可通过调节多种细胞信号通路来诱导自噬,包括线粒体自噬。它因其潜在的抗衰老作用以及改善细胞和线粒体功能的潜力而受到认可。

虽然亚精胺和尿石素 A 都促进自噬,但尿石素 A 因其针对线粒体自噬的特定靶向性而脱颖而出。这种对线粒体质量控制的关注可能使尿石素 A 在治疗以线粒体功能障碍为关键因素的疾病或病症方面特别有效,例如神经退行性疾病或代谢紊乱。虽然亚精胺有益,但它对自噬的更广泛作用可能无法在专门针对线粒体健康方面提供相同水平的精确度

尿石素 A 因其有针对性地促进线粒体自噬而脱颖而出,线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体而不强烈抑制 mTOR 的方法。这使它有别于雷帕霉素等其他化合物,后者通过显著抑制 mTOR 来广泛诱导自噬和线粒体自噬,可能导致副作用。尿石素 A 依赖于 AMPK 激活并直接增强线粒体自噬,这也使它有别于 NR 和 NMN 等 NAD+ 增强化合物,后者通过影响多种细胞过程的更广泛途径发挥作用。[ 4 , 5 ]

虽然其他化合物(例如亚精胺)也能促进自噬和线粒体自噬,但尿石素 A 独特的线粒体自噬特异性作用使其特别有望成为针对线粒体功能障碍的治疗药物,而线粒体功能障碍是衰老和许多与年龄相关的疾病(例如神经退行性疾病、代谢疾病和心血管疾病)的标志。

尿石素 A 与炎症
线粒体功能障碍以线粒体效率下降为标志,是衰老的关键因素,与慢性炎症和多种与年龄相关的疾病密切相关。线粒体通过氧化磷酸化为细胞产生能量,这一过程自然会产生活性氧 (ROS) 作为副产物。虽然适度的 ROS 对细胞信号传导和免疫防御至关重要,但过量的 ROS 会损害线粒体的 DNA、蛋白质和脂质,从而损害线粒体功能。

随着时间的推移,ROS 引起的损伤会不断积累,形成恶性循环。受损的线粒体会产生更多的 ROS,进一步加剧细胞压力和炎症。这种循环不仅会加速线粒体功能障碍,还会导致慢性炎症,这是衰老的标志,是许多退行性疾病的根源,包括代谢紊乱、神经退行性疾病、心血管疾病和肌肉无力。

人体具有天然的抗氧化防御系统来抵抗氧化应激,包括锰依赖性超氧化物歧化酶 (MnSOD) 等酶,它可以中和 ROS 以保护线粒体的完整性。然而,随着年龄的增长,这些防御能力会减弱,导致氧化损伤加剧和炎症无法缓解。慢性低度炎症(通常称为“炎症衰老”)是导致组织和器官随时间衰退的主要原因。

尿石素 A (UA) 通过增强线粒体自噬并促进受损线粒体的选择性清除来解决线粒体功能障碍。线粒体质量的改善直接减少了过多的 ROS 产生,从而中断了导致氧化应激和炎症的有害反馈回路。
通过恢复有效的线粒体自噬,UA 可减轻线粒体功能障碍引起的炎症反应。受损的线粒体通常会发出促炎信号,而受损的线粒体会被功能齐全的线粒体所取代,后者能够满足细胞的能量需求,而不会产生过量的 ROS。研究表明,UA 能够提高线粒体质量,具有全身益处,包括减少氧化应激和炎症。[ 4 , 5 ]

UA 通过改善线粒体健康来控制炎症的能力对与年龄相关的疾病具有深远的影响。由线粒体功能障碍引发的慢性炎症是骨关节炎、肌肉减少症(与年龄相关的肌肉损失)和神经退行性疾病等疾病的主要特征。因此,通过针对根本原因——受损的线粒体,UA 提供了一种潜在的治疗策略来预防或减轻这些疾病,促进更健康的衰老。

尿石素 A、线粒体自噬和肌肉健康
正如我们在对 Singh 等人 (2022) 的人体研究分析中所提到的,补充尿石素 A (UA) 可显著改善中年人的肌肉力量和有氧耐力。峰值耗氧量 (VO₂) 和 6 分钟步行测试 (6MWT) 等关键性能指标显示出可衡量的收益。这些改善与骨骼肌中与线粒体自噬和线粒体代谢相关的蛋白质增加有关,凸显了 UA 增强线粒体健康的能力 [ 4 ]。

随着年龄的增长,线粒体自噬效率下降导致功能障碍的线粒体积累,从而产生更少的 ATP 和更高水平的活性氧 (ROS)。这会导致氧化应激、炎症和肌肉性能下降。鉴于线粒体在肌肉细胞 ATP 生成中的关键作用,维持其功能对于肌肉力量和耐力至关重要 [ 4 ]。

UA 通过支持清除功能失调的线粒体并促进健康线粒体的再生来解决这一问题。通过改善线粒体质量控制,UA 可增强能量产生、减少氧化应激并维持肌肉功能。

在刘等人 (2022) 开展的相关研究中,题为《补充尿石素 A 对老年人肌肉耐力和线粒体健康的影响》,研究人员探讨了尿石素 A 对 65 至 90 岁老年人肌肉健康的影响。参与者在四个月内分别服用 1000 毫克尿石素 A 或安慰剂。该研究测量了肌肉耐力、6 分钟步行距离的改善以及与线粒体和细胞健康相关的生物标志物。用于测试耐力的特定肌肉是腿部的胫骨前肌 (TA) 和手部的第一背侧骨间肌 (FDI),这两者对于灵活性和握力都至关重要。[ 6 ]

研究结果显示,与安慰剂组相比,接受尿石素 A 治疗的参与者的肌肉耐力显著提高。肌肉耐力通过计算疲劳前肌肉收缩的次数来评估。服用尿石素 A 的人可以进行更多收缩,表明肌肉耐力更好。这种效果可以归因于线粒体功能的增强,因为健康的线粒体会产生更多的 ATP,从而减少导致肌肉疲劳的能量不足。[ 6 ]

此外,尿石素 A 降低了生物标志物(如酰基肉碱、神经酰胺和 C 反应蛋白 (CRP))的血浆水平。这些分子水平升高通常与线粒体功能不佳和炎症增加有关。酰基肉碱是脂肪酸代谢的副产物,它们的存在升高表明线粒体效率低下,因为线粒体无法正确利用脂肪酸来产生能量。这些酰基肉碱水平表明线粒体更有效地产生能量。[ 6 ]
CRP(全身炎症标志物)的降低表明尿石素 A 也能减轻导致肌肉疲劳和退化的炎症过程。众所周知,慢性炎症会通过破坏细胞过程和促进氧化应激来损害肌肉功能,因此降低 CRP 水平反映了这些有害影响的减少。[ 6 ]

研究还显示,服用尿石素 A 的参与者在 6 分钟步行测试中走得更远——平均 60.8 米,而安慰剂组为 42.5 米。步行距离的改善表明肌肉耐力和身体机能增强,进一步强调了尿石素 A 在改善线粒体功能方面的作用。[ 6 ]

尿石素 A 的神经保护作用
虽然尿石素 A 因其改善肌肉性能的能力而广受认可,但新兴研究还表明,它通过增强线粒体自噬的能力提供神经保护益处。这一过程对大脑和听觉细胞等组织至关重要,线粒体功能障碍会导致与年龄相关的疾病,包括听力丧失。

Cho 等人 (2022 年) 的一项著名研究名为《UA 通过激活线粒体自噬减弱听觉细胞衰老》,探讨了 UA 是否可以通过改善线粒体功能来保护听觉细胞免受与衰老相关的衰退。听力损失通常与衰老有关,因为听觉细胞中的线粒体(将声音转换为大脑的电信号)会随着时间的推移而变得效率低下。线粒体效率的下降会导致氧化应激,其中活性氧 (ROS)(细胞代谢的有害副产物)会积聚并损害细胞。过量的 ROS 会导致线粒体损伤,扰乱细胞的能量产生并导致细胞死亡,这是随着年龄增长导致听力损失的主要原因。[ 7 ]

该研究使用了一种模型,其中 HEI-OC1 听觉细胞和耳蜗外植体(来自内耳的组织样本)暴露于过氧化氢 (H₂O₂),以模拟衰老过程中发生的氧化应激。过氧化氢会产生高浓度的 ROS,从而损害细胞的蛋白质、DNA 和线粒体,加速衰老过程。在诱导这种氧化应激后,研究人员用尿石素 A 处理细胞,以测试它是否可以抵消这种损害。[ 7 ]
结果令人震惊。暴露于 H₂O₂ 的细胞中 p53 和 p21 显著增加,这是细胞衰老的两个关键标志物。这些蛋白质控制细胞周期并促进衰老(细胞停止分裂并失去功能的状态)。同时,促进线粒体自噬的标志物减少,这表明细胞清除受损线粒体的能力受损。[ 7 ]

然而,使用尿石素 A 治疗后,p53 和 p21 水平显著下降,表明衰老过程正在逆转。此外,与线粒体自噬和线粒体代谢相关的蛋白质显著增加,这意味着尿石素 A 重新激活了细胞清除功能失调的线粒体的能力。这一点至关重要,因为当受损的线粒体积聚时,它们会产生更高的 ROS,从而延续细胞损伤和衰老的循环。[ 7 ]

Cho 等人 (2022) 的研究结果强烈表明,尿石素 A 有望成为一种神经保护剂,特别是在对抗听觉细胞中与年龄相关的线粒体功能障碍方面。通过增强线粒体自噬,尿石素有助于清除受损的线粒体,减少氧化应激,打破线粒体损伤和细胞衰老的恶性循环。研究表明,尿石素可逆转细胞衰老标志物并恢复线粒体功能,从而提高能量产生并减少有害 ROS 积累。尿石素的这些保护作用可能对预防或减缓与线粒体功能障碍相关的神经退行性疾病具有重要意义。[ 7 ]

尿石素 A、线粒体自噬和代谢健康
除了对肌肉和神经保护健康有众所周知的好处外,尿石素 A 还被证明可以改善胰岛素敏感性,这对于调节血糖水平和预防胰岛素抵抗至关重要。胰岛素敏感性是指人体细胞对胰岛素的反应效果,胰岛素是一种帮助葡萄糖进入细胞以获取能量的激素。当胰岛素敏感性高时,细胞可以有效吸收葡萄糖,从而降低患 2 型糖尿病 (T2D) 等疾病的风险。当敏感性下降时,人体需要更多的胰岛素来控制血糖水平,这最终会导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。[ 8 ]

UA 还显示出在治疗各种代谢疾病(包括肥胖和代谢综合征)方面的潜力。这些疾病通常与脂肪过度堆积、慢性炎症和线粒体功能不佳有关。通过促进更健康的脂肪代谢和减少炎症,UA 可能有助于减轻与这些疾病相关的风险因素。[ 8 ]

Toney 等人 (2019) 进行了一项重要研究,题为《肠道代谢物 UA 通过增强线粒体功能和生物发生来改善胰岛素敏感性》,研究了 UA 在改善代谢健康方面的作用,特别是其对肥胖和胰岛素抵抗的影响。在这项研究中,雄性小鼠被喂食高脂肪饮食 12 周,并被给予 UA 或对照溶液(二甲基亚砜)。研究人员通过跟踪小鼠在注射葡萄糖和胰岛素后的血糖水平来测量它们对胰岛素的反应。此外,该研究还观察了 UA 对肝脏脂肪堆积、脂肪细胞大小、线粒体 DNA 合成(对能量产生至关重要)和炎症标志物表达的影响。[ 8 ]

研究结果显示,接受 UA 治疗的小鼠表现出胰岛素敏感性的改善,这意味着它们的身体能够更有效地利用胰岛素来降低血糖水平。UA 还能减少肝脏中的脂肪堆积,这是肥胖症中常见的代谢功能障碍的关键指标。此外,脂肪细胞的尺寸减小,这是有益的,因为较大的脂肪细胞往往会释放更多的炎症分子,从而导致慢性炎症和胰岛素抵抗。[ 8 ]

除了脂肪代谢之外,尿酸还对线粒体功能产生了深远的影响。线粒体是细胞的能量产生中心,线粒体健康对于维持代谢效率至关重要。研究发现,尿酸增加了肝脏中线粒体 DNA 的产生,表明线粒体的生物合成(新线粒体的产生)增强,这对于改善能量产生和整体代谢健康至关重要。[ 8 ]

该研究的另一个重要发现是 UA 对免疫系统的影响,特别是其对巨噬细胞(一种参与炎症和组织修复的白细胞)的调节。研究表明,UA 将巨噬细胞活性从促炎 M1 型转变为抗炎 M2 型。众所周知,M1 巨噬细胞会促进炎症,这对代谢疾病是有害的,而 M2 巨噬细胞则有助于消炎和支持组织愈合。这种转变表明 UA 可以改善胰岛素敏感性和脂肪代谢,并减少慢性炎症,而慢性炎症通常是代谢紊乱的主要驱动因素。[ 8 ]

尿石素 A 的心脏保护作用
尿石素 A (UA) 已被证实对心血管健康有潜在益处,尤其是通过增强心脏细胞的线粒体自噬。通过用健康、有功能的线粒体取代功能失调的线粒体,UA 可改善心肌细胞的能量产生和收缩能力,使心脏更有效地泵血。此外,通过去除受损的线粒体,UA 可减少氧化应激,否则氧化应激会损害血管并导致心脏病。 

Nishimoto 等人 (2023) 的一项研究调查了 UA 对人类受试者的血管内皮功能 (VEF) 的影响。VEF 指的是内皮细胞的健康状况,内皮细胞是血管内壁的薄层细胞,在调节血流、压力以及营养物质和废物的通过方面发挥着关键作用。VEF 受损通常与动脉粥样硬化(动脉中斑块的积聚)和炎症增加有关,这两者都是心脏病的主要风险因素。

在这项随机临床试验中,VEF 较差且处理来自鞣花酸的​​ UA 能力有限的参与者被给予安慰剂或每天 10 毫克或 50 毫克 UA,持续 12 周。血流介导扩张 (FMD) 是一种用于评估血管在血流增加时扩张程度的测试,用于评估 VEF。FMD 降低表明心血管健康状况不佳。[ 9 ]

研究发现,服用 50 毫克 UA 的参与者肠道细菌多样性显著增加,这是肠道健康的积极标志。FMD 评分也有改善趋势,表明血管功能增强。此外,研究还发现服用 UA 的参与者肠道中某些有益细菌(Rumini Clostridium 5、(Eubacterium)coprostanoligenes 和(Eubacterium)hallii)有所增加。这些细菌与降低血液胆固醇水平、改善胰岛素敏感性和更好的昼夜节律调节有关,所有这些都有助于心血管健康。[ 9 ]

研究表明,尿石素 A 可增强血管内皮功能并改善肠道健康。这表明肠道微生物群变化与心血管改善之间存在潜在联系,凸显了关注肠道健康作为促进心脏健康的新方法的重要性。

副作用和安全性
尿石素 A (UA) 已证明具有显著的健康益处,主要是通过增强线粒体自噬,这对于改善线粒体功能、能量产生和整体细胞健康至关重要。研究表明,UA 可以通过支持肌肉力量、神经保护和代谢健康(包括改善胰岛素敏感性)来延长寿命和健康寿命。它对心血管健康的积极影响进一步凸显了其增强血管功能和降低心脏病风险的潜力。

UA 的安全性已在各种临床试验中得到广泛研究,在推荐剂量范围内通常被认为是安全的。美国 FDA 已将 UA 归类为“一般认为安全”(GRAS),每日剂量在 250 毫克至 1,000 毫克之间。在 Andreux 等人 (2019) 进行的一项具有里程碑意义的人体临床试验中,即使连续数周给药,也没有观察到显著的不良反应。该试验涉及健康、久坐的老年人,他们在 4 周内接受了单剂量或多剂量 500 至 1,000 毫克的 UA。在所有剂量下,血液中都检测到了 UA,而更高的剂量会导致有益的变化,包括酰基肉碱(将脂肪运送到线粒体以产生能量的分子)的减少。这种减少表明 UA 有助于身体更有效地利用脂肪,并且没有报告显著的副作用。[ 10 ]

尽管 UA 具有很强的安全性,但个体对 UA 的反应存在差异,这主要是由于肠道微生物群的差异,肠道微生物群负责将饮食前体转化为这种化合物。有些人可能会出现轻微的消化不适,如腹胀、胀气或恶心。在极少数情况下,可能会出现瘙痒或皮疹等过敏反应。这种差异凸显了个性化剂量和咨询医疗保健提供者的重要性,特别是对于已有健康问题或正在服用药物的人。[ 10 ]

虽然短期研究尚未发现重大安全问题,但 UA 的长期影响仍是需要进一步研究的领域。动物研究探索了 90 天内高剂量(雄性高达 3451 毫克/千克,雌性高达 3826 毫克/千克)的影响,未观察到毒性或血液化学或器官功能的不良变化。然而,这些发现尚未在人类身上得到证实。因此,长期补充应谨慎对待,尤其是对于孕妇或哺乳期妇女等安全数据有限的人群。[ 11 ]

虽然 UA 作为一种膳食补充剂具有巨大前景,特别是对于衰老和肌肉健康,但仍有一些领域值得进一步研究。未来的研究应侧重于超过 1,000 毫克的较高剂量和对人类长期使用的影响。在下一节中,我们将探讨这些研究空白和正在进行的研究,旨在揭示更多关于 UA 的益处和机制。[ 11 ]

未来方向和研究
虽然尿石素 A (UA) 研究前景广阔,但仍有几个空白需要解决。其中一个主要领域是 UA 对具有不同人口统计学特征的人的影响。UA 的有效性在很大程度上取决于肠道微生物群如何处理它,而肠道微生物群在不同人群中由于饮食、生活方式、遗传和环境的不同而存在显著差异。例如,在 Nishimoto 等人 (2023) 的研究中,摄入 UA 后血管内皮功能 (VEF) 得到改善的参与者具有特定的肠道微生物群特征,其特征是低杆菌/拟杆菌比率。这些发现表明,需要进行更多研究来探索不同的微生物群组成如何影响 UA 的功效。[ 12 ]

另一个挑战是需要更详细地了解 UA 如何在分子水平上促进线粒体自噬。直接测量人类的线粒体自噬很困难。当前的研究依赖于分析分子指标,例如与线粒体自噬相关的蛋白质水平,例如 PINK1、Parkin 和 LC3B。这些提供了见解,但线粒体自噬发生的程度需要确认。进一步的试验应将 UA 给药与先进工具相结合,以更好地测量线粒体自噬。

例如,Ginefra 等人 (2024) 使用一种名为 MitoQC 的创新工具来评估小鼠的线粒体自噬。该工具使用荧光蛋白来追踪线粒体自噬过程中线粒体的变化。他们的研究表明,在给予 UA 的小鼠中,具有高线粒体自噬活性的 T 细胞增加,支持其作为线粒体自噬诱导剂的作用。未来使用类似工具的人体研究将有助于验证这些发现。[13]

UA 的潜力超出了目前的应用范围。它在清除功能失调的线粒体方面的作用使其在运动生理学等领域特别有用,在这些领域它可以通过减少肌肉损伤和炎症来帮助恢复。人们对其在癌症治疗中的潜力也越来越感兴趣,因为 Ginefra 等人 (2024) 的研究表明 UA 可以增强 FOXO1。这种蛋白质可以增强免疫系统对抗肿瘤的能力。未来的研究可以探索 UA 与其他化合物(如雷帕霉素、NR 和白藜芦醇)的联合使用,以及个体基因差异如何影响 UA 的有效性,为个性化医疗铺平道路。[ 13 ]

结论 
尿石素 A (UA) 具有显著的潜力,可通过增强线粒体自噬(清除受损线粒体和改善线粒体功能的过程)来促进健康衰老。通过关注线粒体健康,UA 可支持肌肉性能、代谢健康、神经保护和心血管功能。其减少炎症和氧化应激的能力进一步凸显了其在对抗多种与年龄相关的疾病方面的潜力。

虽然 UA 具有很强的安全性,短期副作用极小,但需要更多研究来探索其长期影响,特别是对不同人群的影响。此外,它与肠道微生物群的关系以及所涉及的精确分子机制也需要进一步研究。

随着正在进行的研究继续探索 UA 在运动恢复、癌症治疗和个性化医疗等领域的益处,该化合物在扩大其在临床实践中的应用以及改善许多人的寿命和健康方面显示出巨大的前景。