《Biomolecules》期刊上2024年12月6日发表的一篇关于NAD+代谢在大脑细胞中的作用以及其在衰老和神经退行性疾病中的调控的文章。
文章讨论了NAD+在能量代谢和适应外部刺激及压力条件下的关键作用。NAD+水平的显著降低与衰老相关，并有助于慢性心血管疾病、神经退行性和代谢性疾病的发展。文章特别强调了在高能耗细胞中维持NAD+水平的重要性，尤其是在大脑中。通过药理工具维持组织NAD+水平有潜力延缓衰老过程，预防与年龄相关的疾病的发展。
研究内容：
- NAD+代谢的关键方面，包括NAD+生物合成和降解在不同类型的脑细胞中的作用。
- NAD+对神经退行性发展和衰老的贡献。
- 调节脑细胞中NAD+水平的最新方法。
什么是NAD+
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 及其还原形式 NADH 是必需代谢物，在各种生物机制中发挥着众所周知的作用，包括 ATP 的产生、基因组稳定性的维持、线粒体稳态、细胞存活、炎症和昼夜节律的调节。
NAD+是大脑代谢重要基础
由于中枢神经系统高度依赖于 ATP 的可用性来实现大脑的可塑性，因此 NAD+ 和 NADH 在脑细胞中的作用受到了特别的关注。
NAD+ 及其代谢物对突触可塑性、细胞死亡和神经发生、新血管生成、细胞间通讯和细胞内信号通路的重排、脑细胞对各种环境刺激的适应性反应以及神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）的进展都具有显著的影响
大脑代谢：所有脑细胞（神经元、神经胶质细胞、内皮细胞、干细胞和祖细胞）都有自己特定的代谢特征和主要的能量产生机制。
- 神经元很大程度上依赖线粒体氧化磷酸化来支持有效的突触传递，
- 而星形胶质细胞则倾向于使用糖酵解来产生乳酸，然后邻近的神经元或内皮细胞再利用乳酸
哺乳动物细胞中的 NAD+ 和 NADH 含量
细胞内 NAD+/NADH 比率对氧化还原反应的调节有显著影响。这两种形式的平衡对于有效的能量代谢至关重要。
- 已确定 NAD+ 无法穿过细胞膜的脂质双层。
- 相反，它通过特定的转运蛋白进入细胞，特别是连接蛋白 43 (Cx43) 通道 [ 38 ]。
- 特定的转运蛋白 MCART1/SLC25A51 负责将 NAD+ 运送到线粒体。
- 已观察到 MCART1 基因表达的抑制导致三羧酸循环活性、线粒体呼吸以及线粒体 NAD+ 和 NADH 水平显着降低 [ 39，40 ]。
NAD+在脑病理学和衰老中的作用
- NAD+ 通过线粒体中的氧化磷酸化参与 ATP 的产生，并影响 sirtuins 的活性。
- sirtuins 活性调节细胞存活、应激反应和突触可塑性。SIRT1 支持神经突生长、轴突发育和树突分支。
- NAD+ 通过调节昼夜节律诱导应激和代谢基因的转录.昼夜节律是由细胞内部机制产生的，这些机制调节多种不同的生理和代谢事件。随着衰老，昼夜节律的稳定性会减弱，失眠和睡眠不足。
- 下丘脑神经元中 NAD+ 可用性降低可能是与衰老相关的昼夜节律调节变化的原因。
NAD+三种生物合成
1、NAD+ 可以通过犬尿氨酸途径由色氨酸从头产生，也可以由烟酰胺单核苷酸 (NMN) 和烟酰胺核糖 (NR) 等前体产生。从头途径仅占总 NAD+ 池的一小部分；然而，它的重要性在烟酸和色氨酸缺乏症中尤为突出，而缺乏烟酸和色氨酸通常会导致神经系统缺陷。
2、第二条途径是 Preiss–Handler 途径，其中烟酸被用作 NAD+ 的前体，并通过 SLC5A8 和 SLC22A3 转运蛋白进入细胞。
3、烟酰胺的补救途径是大多数哺乳动物细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的主要途径。
NAD+ 生产和消耗
1、刺激 NAD+ 生物合成：
通过调节负责合成 NAD+ 的酶可以提高其水平，而 NAMPT 是一个有希望的靶点。
2、使用 NAD+ 前体
调节 NAD+ 的另一种策略涉及使用 NAD+ 前体。这些包括烟酰胺核苷NR、烟酰胺单核苷酸NMN、烟酸、烟酰胺、色氨酸和其他化合物，NR不如NMN有效。
3、抑制 NAD+ 消耗
抑制 NAD+ 降解酶CD38 是提高 NAD+ 水平的有效方法。
结论：
- NAD+ 是一种重要的代谢物，对许多生物机制至关重要，包括能量代谢、基因组稳定性和细胞存活。
- 已证明 NAD+ 在大脑可塑性和脑细胞代谢可塑性中起着关键作用，并通过充当能量可用性的传感器和调节器来适应压力。
- NAD+ 代谢产生的多种生物效应说明了其作为信号分子的基本作用
特别令人感兴趣的是评估 NAD+ 代谢蛋白在各种被称为晚期衰老疾病的神经退行性疾病以及生理衰老中的潜在作用。这表明 NAD+ 合成和转换酶可以作为有希望的治疗靶点。
人们对健康生活方式和积极长寿的兴趣日益浓厚，导致人们对使用 NAD+ 前体作为膳食补充剂的兴趣激增。需要进一步研究以确定最佳剂量、治疗持续时间、副作用的可能性以及可能受影响的风险群体。
网友：
胡言乱语说明需要补NAD
逻辑性不够需要补 逻辑是对齐一致性，从混乱到有序 耗费能量，去熵，需要NAD
碳水是耗费NAD的，碳水吃多，想睡觉，大脑NAD不够用，被用去升血糖运化了。五谷为养有上下文前提，前提是前面一句生病情况，其实生病表示NAD不够了。
掉入认知困境也是NAD不够，比如抖音男孩掉入抖音陷阱，AI用物理博士推荐的，吃大米用彩虹有机，肠胃不好用谷胺，练肌肉狂吃米饭，抖音男孩掉入陷阱不自知，还是大脑能量不够。