在《自然》杂志上，中国科学院和厦门大学已经发现了一种这样的热量限制模拟物：一种叫做石胆酸（LCA）的胆汁酸。
- Qu 等人发表的这篇论文（2024，DOI：10.1038/s41586-024-08329-5）表明：单独使用石胆酸 (LCA) 即可重现小鼠卡路里限制 (CR) 的效果，包括 AMPK 激活、肌肉再生以及握力和跑步能力增强。LCA 还可以改善线虫和苍蝇的健康和延长其寿命.
- 他们发表的第二篇论文证明：LCA通过TULP3-sirtuin-AMPK途径再现了CR的益处，该途径需要直接激活SIRT1...
什么是胆汁酸？
胆汁酸是胆汁的主要成分之一，它们在人体脂肪代谢中起着重要作用，包括乳化脂肪、促进脂肪消化和吸收等。
胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸：
- 初级胆汁酸是在肝脏中以胆固醇为原料直接合成的，
- 而次级胆汁酸是初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7-α脱羟作用生成的，包括脱氧胆酸和石胆酸
LCA 激活 AMPK ：
多年来，研究人员积累了强有力的证据，证明热量限制可以延长实验动物的寿命。不幸的是，将这些益处扩展到人类却很困难，部分原因是大多数人难以坚持所需的限制性饮食。
人类和其他生物体会制造胆汁酸来帮助溶解脂肪，便于消化。但一旦胆汁酸分泌到肠道中，这些分子就会受到二次代谢的影响。细菌中的酶会根据自己的目的对宿主胆汁酸进行化学改造，产生研究人员才刚刚开始了解的千变万化的修饰和结合。
石胆酸就是这样一种次级代谢物，由肠道细菌利用宿主产生的胆汁酸制成。但 LCA 可能带来健康益处的想法让一些胃肠病学家感到惊讶，他们更习惯于将 LCA 视为一种不寻常的内生分子（代谢物）的例子，同时也是一种毒素。
埃默里大学研究胆汁酸代谢的保罗·道森 (Paul Dawson) 认为，胆汁酸是“小分子内生菌中的绝地武士。它们具有强大的力量，无论是善是恶。”
研究人员通常认为 LCA 属于不良物质，因为高剂量会导致肝损伤。事实上，一些胃肠病学家用它来诱发动物模型的肝损伤，以便研究保护性治疗方法。但他表示，人们越来越多地发现，在低浓度下，LCA 的生物学效应与其内毒素活性无关。
过去的研究表明，低热量饮食的小鼠肌肉中一种名为 AMPK 的蛋白质活性更高，肌肉萎缩的迹象更少。在培养细胞中，禁食小鼠的血清可以激活 AMPK。
AMPK 在葡萄糖水平降低时会自然激活，它对于抗衰老非常重要，因为它可以调节各种细胞过程，包括炎症和神经退行性。
在不禁食的情况下激活它会导致假饥饿状态。
在研究中，科学家从接受了四个月热量限制的老鼠身上提取血清，并将其注入未接受饮食限制的老鼠体内。
- 血清可激活肝脏和肌肉中的 AMPK，使小鼠的平均寿命持续增加（但并不具有统计学意义）。
- 血清中的 LCA 浓度远低于会引起 DNA 损伤或肿瘤发展等有害影响的水平，但仍能有效激活 AMPK。
- 还将 LCA 施用于线虫和果蝇（这两种动物都不能自然合成酸），结果发现 LCA 能够激活 AMPK，延长动物寿命，并显著延长动物的健康时间。
结果表明，研究人员一旦施用 LCA 就能够传递其信号效应：
- LCA使线虫的平均寿命从22天延长至27天，
- 而对于苍蝇来说，它使雄性的寿命从47天延长至52天，雌性的寿命从52天延长至56天。
在这项新研究中，作者确定了数百种在热量限制期间小鼠血清中发生显著变化的代谢物。通过对血清进行透析、热灭活和脂质提取，然后测试 AMPK 激活情况，研究人员列出了可能涉及的约 340 种极性代谢物的候选清单。通过用大多数这些化合物处理培养细胞，研究小组确定 LCA 是 AMPK激活的一个驱动因素。
饮用水中含有低水平 LCA 和环糊精载体的小鼠也表现出更高的 AMPK 活性，并且这种治疗似乎延长了一些健康衰老的标志，如握力和长跑能力。作者表示，这些变化表明 LCA 升高可能是限制卡路里摄入的小鼠享受的一些健康益处背后的原因。
但该研究的作者发现，虽然这种化合物可以延长果蝇和线虫的寿命，但它对小鼠寿命的影响并不具有统计学意义。这一发现说明还缺少其他成分影响。
LCA 如何激活 AMPK
- 同一作者在另一篇探讨 LCA 如何激活 AMPK 的论文中（Nature 2024，DOI：10.1038/s41586-024-08348-2）称：该分子的活性取决于来自 sirtuins 的信号传导。
- 其他另外一篇文章（2024，DOI：10.1038/s41586-024-08329-5）发现了一种与 LCA 结合并激活 sirtuins 的蛋白质，从而启动了一条信号通路，当葡萄糖供应不足时，该通路也会启动 AMPK。
结合两篇论文推断：
- 这种名为LCA的胆汁酸介导了低热量饮食对健康和延缓衰老的益处
- LCA也可能是白藜芦醇这种植物提取物能够模拟热量限制的内源性SIRT1激活剂。
更有趣的是：
- 20 年前，SIRT1 被证明能被白藜芦醇直接激活，白藜芦醇是红葡萄酒中的一种化学物质，能延长模式生物的寿命...
- 2010 年代，一种分子可以激活 sirtuins 的观点引起了极大争议，并导致药物开发计划夭折。最终，随着晶体结构和激活机制的破解
- SIRT1 激活在 2013-2015 年得到了证实。现在有数十种
这两篇论文有很多意义：
- 由于产生 LCA 需要某些肠道细菌（梭状芽孢杆菌/乳酸杆菌），限制卡路里可带来的好处：粪便移植可延长寿命。
- 口服抗生素以及切除胆囊和阑尾（后者是人体的肠道微生物库）可能对新陈代谢产生长期影响的问题...
- 如果这个新模型成立，可利用基于胆汁酸的分子来治疗疾病。
在《自然》杂志的一篇评论中，研究衰老的哈佛医学院生物学家大卫辛克莱David Sinclair 认为：
- 这些发现可以作为将热量摄入与年龄相关衰老联系起来的里程碑而被铭记。
关于毒性副作用：
通讯作者 Sheng-Cai Lin 指出 ：
- LCA 似乎通过与著名药物二甲双胍相同的途径发挥作用，由于我们观察到了 LCA 的所有有益健康作用，虽然它有毒性，但不担心它会对肝脏造成任何损害。
- 小鼠、人类和其他灵长类动物都有自己的 LCA 解毒途径
- LCA分子的毒性特征在不同物种之间有所不同，因此后续研究需要谨慎。
中国药品管理部门并未将这种酸列为合法的人体用化合物，尽管牛黄中含有这种酸。牛黄是一种干燥的牛胆结石，可用作中药。这种酸也可在实验室中合成。
人们一直在寻找长寿的灵丹妙药！LCA 是一种可能，因为它代表了限制热量摄入的人血液中的一个分子，可以激活 AMPK，进而进一步诱导血液中的代谢物变化。