逆转录转座子是炎症和衰老疾病的主要原因？

banq

《自然》杂志上的一篇文章：“逆转录转座因子在衰老和年龄相关疾病中的作用”。

逆转录转座因子RTEs是一类可以在基因组中“跳跃”的DNA序列，它们通过转录成RNA并逆转录回DNA的方式进行复制。

  • 这些因子在人类基因组中非常丰富，占据了大约一半的DNA。
  • 它们不仅可以影响基因表达，还可以通过插入突变影响基因功能，与多种疾病的发生发展有关。

随着年龄的增长，逆转录转座因子RTEs的活性增加，可能会导致基因组不稳定性增加，进而促进衰老和相关疾病的发生。例如，一些研究表明：

  • RTEs的激活与神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等年龄相关疾病的发生有关。
  • 此外，RTEs的激活还可能引发宿主的免疫反应，导致慢性炎症，这也是衰老的一个特征。

越来越多的科学家认为逆转录转座子是炎症和衰老疾病的主要原因？
逆转录转座子是一类“自私的基因元件”，它们可以通过“复制和粘贴”的机制将自身复制到基因组的不同位置。这些元件在基因组中普遍存在，例如人类基因组中大约有 45% 的序列是由转座元件衍生而来。最常见的逆转录转座子是 LINE-1 和 SINE 等。

自生命诞生以来，逆转录转座子就一直与其宿主基因组共同进化。这种关系在很大程度上是竞争性的，转座子获得了“垃圾 DNA”和“分子寄生虫”等绰号。

1、DNA 损伤与基因组不稳定性
逆转录转座子的活跃性可能导致 DNA 断裂 和 基因组不稳定性，这与细胞衰老（Senescence）和癌症的发展密切相关。

2、炎症反应的启动
在衰老细胞中，逆转录转座子可能脱离正常的基因组抑制机制（例如，表观遗传抑制），变得活跃并被转录和翻译。这些转录产物可能被细胞识别为“外来病毒”，从而通过 cGAS-STING 通路 或 干扰素信号通路 激活 固有免疫系统，导致慢性炎症（也被称为“炎症衰老”或 inflammaging）。

逆转录转座子（如 LINE-1 和 SINE 元件）是基因组中潜在的不稳定因素：

  • 它们通过“复制粘贴”的机制增加拷贝数，可能导致 DNA 损伤、基因组不稳定性 和 异常基因表达。
  • 在衰老过程中，表观遗传抑制（如 DNA 甲基化和组蛋白修饰）逐渐减弱，导致逆转录转座子的活跃性增加。
  • 激活的逆转录转座子可能诱发 炎症反应 和 衰老相关疾病，如神经退行性疾病和代谢紊乱。


研究表明，通过抑制逆转录转座子的活性，可能有助于延缓衰老和减少慢性炎症：

  • 逆转录酶抑制剂：一些药物（如艾滋病治疗中的抗逆转录病毒药物）可以抑制逆转录转座子的复制活性。
  • 表观遗传调控：通过增强 DNA 甲基化 或 组蛋白修饰，抑制转座子的表达。
  • 线粒体功能改善：因为线粒体与炎症密切相关，改善线粒体功能可能间接减少逆转录转座子的激活。


Sir2/SIRT1 保驾护航作用

  • 在酵母中，Sir2 通过 组蛋白去乙酰化 抑制重复 DNA 的转录，维护基因组稳定性和 DNA 的沉默状态。
  • 在哺乳动物中，通过去乙酰化组蛋白（如 H3K9 和 H4K16），SIRT1 能够抑制逆转录转座子的转录。可抑制重复 DNA 的异常表达，保护基因组完整性，同时调控功能基因的表达。
  • 这一作用可以防止逆转录转座子插入新的基因组位置，避免 DNA 损伤和炎症信号的激活。

DNA 损伤修复：

  • 当 DNA 损伤发生时，SIRT1 会从逆转录转座子区域重新定位到断裂位点，促进 非同源末端连接（NHEJ） 或 同源重组修复（HR）。
  • 这种重新定位可能暂时减少逆转录转座子的抑制，增加其活跃性。

随着衰老：

  • SIRT1 的表达和活性可能下降（因 NAD⁺ 水平减少或其他因素），削弱对逆转录转座子的抑制作用。
  • 逆转录转座子的转录增加可能触发 cGAS-STING 通路，启动慢性炎症。
  • SIRT1 的这种动态失衡成为 基因组不稳定性 和 炎症衰老（inflammaging） 的重要因素。

抗衰老的潜在策略
基于 SIRT1 和逆转录转座子的关系，以下策略可能用于延缓衰老和相关疾病：

  • 提升 SIRT1 活性：使用 SIRT1 激动剂（如白藜芦醇、NAD⁺ 前体）来增强其功能。
  • 抑制逆转录转座子：使用 逆转录酶抑制剂（如逆转录病毒药物，下文提到）降低其转录和插入活性。
  • 保护 NAD⁺ 水平：通过补充 NAD⁺ 或减少其消耗，间接维持 SIRT1 活性。
  • 增强 DNA 修复能力：改善 DNA 损伤响应机制，以减少 SIRT1 从逆转录转座子区域的重新定位。

2024年12月26日新证据表明（https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01155-3）：
称为逆转录转座子的跳跃表达会耗尽干细胞、并导致脱发。

  • 研究人员删除了小鼠中一个名为SETDB 1的基因（一种阻止逆转录转座子激活的阻遏物），SETDB1 消融会导致内源性逆转录病毒（ERV，一种逆转录转座子）重新激活和病毒样颗粒组装，从而导致脱发和干细胞衰竭，但可通过抗病毒药物逆转。
  • 通过给小鼠服用抗逆转录病毒药物，即用于HIV患者的核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）：替诺福韦（100 mg/kg）恩曲他滨（60 mg/kg）每日给药。服用这些药物（ART）和抗炎药（抗TNF）的有一些最大的DNA年龄降低了，代表年轻了。

使用电子显微镜，他们观察到细胞内分泌的病毒样颗粒，这些颗粒可能会感染邻近的细胞：

  • 在SETDB 1基因敲除小鼠的皮肤中，ERV占总mRNA的1.7%，
  • 比野生型（没有删除SETDB 1基因）小鼠增加了10倍。

总之，该研究证明了 ERV* 一种逆转录转座子）沉默与干细胞活性有关，并且对成人毛发再生至关重要。