线粒体p53介入DNA修复的新发现

《自然》这项研究为衰老的分子机制提供了新的视角，特别是在线粒体、p53 和 DNA 损伤信号通路之间的交互作用方面。

研究揭示了衰老中基因组不稳定性和炎症的联系：线粒体通过调控 γH2A.X+ 细胞质染色质片段 (CCF) 形成，抑制 p53 活性，触发炎症。p53 激活可增强 DNA 修复，减少 CCF 和炎症。药物抑制 MDM2 激活 p53，逆转老年小鼠的衰老特征和肝脏炎症细胞积累，提示线粒体-p53 通路是治疗年龄相关疾病的潜在靶点。

基因组不稳定性与炎症的直接联系：

研究发现，衰老细胞中的基因组不稳定性通过形成富含 DNA 损伤信号标记 γH2A.X 的细胞质染色质片段 (CCF) 直接影响炎症表型。
染色质片段CCF 的积累触发了下游炎症反应，而这种积累受到 p53 的调控。

p53 的关键作用：

p53 是一种重要的肿瘤抑制因子，在这里它被证明可以抑制染色质片段 CCF 的形成，从而减少炎症表型。
当 p53 被激活时，它通过增强 DNA 修复和维护基因组完整性来抑制染色质片段CCF 的积累。

线粒体的调节作用：

线粒体在这一过程中扮演了重要角色。研究表明，衰老细胞中线粒体的消融（即功能抑制或移除）会减少染色质片段CCF 的形成，并以 ATM 依赖的方式激活 p53。
这暗示线粒体可能是 γH2A.X+ CCF 形成的关键调控者，而这种形成反过来会抑制核内 DNA 损伤信号和 p53 的活性。

通过药物抑制 MDM2（一种负调控 p53 的蛋白），可以在老年小鼠中激活 p53。

这种干预能够逆转衰老相关的转录组特征（即基因表达模式），并减少肝脏中与年龄相关的单核细胞和巨噬细胞的积累，这些细胞通常与慢性炎症相关。