新陈代谢如何影响细胞的命运

比如说，果蝇的胚胎长大后会变成好几层特别的细胞。新研究告诉我们，新陈代谢是怎么影响这些早期的成长步骤的。

咱们每个人的生命都是从一个细胞开始的。要变成一个复杂的多细胞生物，这个细胞得先分裂，然后这些细胞还得再分裂，之后这些“干细胞”开始变成不同的类型，在我们身体里干不同的活儿。第一周的时候，我们的细胞会碰到第一个大转折：它们得决定是变成胎盘还是胚胎。接着，在胚胎长大的过程中，细胞会分成三个主要层——外层、中层和内层——慢慢地，这些层会变成皮肤、神经、心脏、肠子啥的。

决定细胞会变成啥（也就是它们会变成哪种特别的细胞）的过程，是在胚胎长大的整个过程中一步步发生的。因为每种细胞都有自己特别的基因活动方式，科学家就猜，细胞的决定是基因说了算：具体来说，基因像开关一样互相打开关上，按顺序启动一连串反应，造出正确的细胞类型。

但基因不是全部。新研究说，细胞代谢——细胞里为了生长提供能量和材料的化学反应——在决定细胞会变成啥的时候，其实也特别重要，但之前没被好好重视。

有人说：“新陈代谢不只是干细胞的‘管家’，尤其是胚胎干细胞。”一个研究发育的科学家这么说，“它还是控制决策的关键路子。”

在细胞的化学活动里，细胞不光是造能量，还会做出一些代谢物：就是分子级别的小零件，比如氨基酸、核苷酸、糖类和脂肪啥的。过去十几年，随着测量这些代谢物的方法变好了，大家越来越好奇这些小东西怎么影响基因活动，尤其是细胞会变成啥和怎么发育。现在研究发现，这些代谢物有没有——可能受环境和吃的啥影响——能决定细胞会变成啥样，再影响胚胎怎么长。

有个研究发育的科学家发现，在人类发育的早期，一个类型的代谢物就能改变细胞会变成啥。

还有人说：“除了提供能量，这些代谢副产品还能控制特别的程序，”比如细胞怎么变成不同类型，还有胚胎三层怎么形成。一个在《自然》杂志上发了研究的科学家说，他们发现糖的代谢会影响胚胎早期的发育。“这特别让人兴奋，真的改变了我们对发育的看法，也改变了我们怎么看自己生命的起点。”

科学家以前觉得，一个细胞要变成特定类型，所有的指令都在它的DNA里。这种情况下，干细胞变成特定类型的时候，会启动一些基因来造出这种细胞需要的代谢方式，一个研究生物化学的科学家说。但现在的研究发现，这事儿还能反过来：细胞会先试试环境里有没有这些东西。如果它没法好好代谢，它就不会变成那种细胞，哪怕有信号让它变。“这完全改变了我对新陈代谢怎么影响事情的看法，”他说。
这些研究推翻了基因在发育里完全说了算的想法，还帮我们搞清楚为啥胚胎能活下来、细胞会死，甚至癌症咋来的。

一个研究癌症的科学家说：“代谢和发育这块儿现在真的在发展，特别激动人心，因为还刚开始呢。”

关于新陈代谢怎么推动细胞变成不同类型，最牛的例子之一来自一种不起眼的小黏菌。黏菌的环境里有够吃的，它就开心地长大，分成一堆单细胞。但食物没了，它就变了：单个细胞聚在一起，变成一个多细胞的“鼻涕虫”，一起爬，之后长出东西来繁殖。虽然没吃的明显是这变化的原因，但直到最近，才有人搞清楚它在分子层面上咋从单细胞变成多细胞的——也就是细胞命运咋变的。

四年前，一个研究免疫的科学家和她的团队发现，这变化是靠代谢推动的。没吃的条件下，黏菌的线粒体（细胞里的能量工厂）会造出很多活性氧——一种不稳定又能搞乱蛋白质和DNA的小东西，但也能当信号用。为了保护自己不被线粒体害死，细胞会造一种叫谷胱甘肽的抗氧化剂。

谷胱甘肽不是随便来的，得用硫这种营养。没吃的黏菌细胞会把所有硫都拿去造谷胱甘肽，这就意味着没硫去造铁硫复合物，没这东西，细胞就没法造新的线粒体。所以黏菌“没辙了，只能变成多细胞”，她说。它没法自己长和扩散了，就变成鼻涕虫去找吃的。

黏菌长出来的东西就像一根从地里长出来的线，顶上有个球。没吃的时，黏菌就放弃单细胞生活，变成带这东西的鼻涕虫样儿。从细胞层面看，这变化是因为缺了一种营养：硫。

“新陈代谢是整个变化的推动力，不管有没有吃的，这可能是最基本的动力，”她说，“我们每个细胞可能也都被新陈代谢影响着。”

这发现说明，细胞的代谢状态能触发一连串信号，彻底改变生物的形状和行为。不过，要搞明白比黏菌复杂的生物里，代谢咋变成发育信号，花了几十年的研究。

早在90年代，一个研究生物的家伙还是个研究生，研究一种叫细胞色素c氧化酶的线粒体酶。“我那时候特自信，觉得自己知道这玩意儿干啥：它从细胞色素c那儿拿个电子，交给氧气，”他说——这是线粒体造能量的关键一步。但1996年，研究发现，如果细胞色素c从线粒体跑出来，会引发一串信号，导致细胞死——这也是一种细胞命运。

“所以它还有个副业，”他说。这是线粒体不光提供能量，还能影响细胞决策的第一个信号。现在他是研究线粒体的专家，从那以后一直在研究线粒体咋发信号。

十多年前，他研究人类干细胞时发现，搞乱一个关键线粒体酶会让细胞没法变成脂肪细胞。2013年，他的团队发现，线粒体造的活性氧是小鼠皮肤发育需要的信号。2023年，他们在《自然》杂志上又发现，没健康线粒体，细胞就没法变特别。在小鼠实验里，线粒体有问题的干细胞会放出应激反应——一串信号激活细胞核里的应激基因——然后细胞就卡住了，变不成肺细胞。小鼠肺长不了，就死了。

他总结说，应激反应是线粒体出代谢问题时，给细胞核发的紧急信号，让它停下发育。

“我们开始这些实验时，大家都说，‘天，这实验真蠢，你只会看到死细胞，’”他说，“但等等，没那么简单。我们看到的是特定问题——细胞没变成该变的类型。我觉得这很酷。”
过去几年，其他研究也把线粒体的紧急应激反应跟细胞没法变类型联系起来。比如在果蝇里，有些组织里代谢酶坏了，会引发应激反应，挡住细胞长大和发育。通过基因手段关掉应激反应，研究者就逆转了这影响。

最近，2025年2月的《科学》杂志里，一个研究内分泌的科学家发现，线粒体有问题的小鼠体内，造胰岛素的β细胞在变类型时，丢了β细胞身份，退回了不成熟状态。关掉应激反应，他的团队能让β细胞重新变回去，就像之前关掉应激反应能让小鼠肺细胞恢复一样。

研究者早就知道，线粒体在压力下能给细胞其他部分发信号。这些研究帮着弄清楚这信号是啥。一个研究果蝇的遗传学家说：“动物知道代谢出问题了，就放信号减慢发育。”

这研究颠覆了他对基因和代谢关系的看法。“我们不该觉得基因网络只是碰巧跟代谢互动，而是代谢在推动发育决策，基因网络是实现这过程的工具。”

细胞代谢是发育里少不了但没被重视的部分，这想法不是瞎猜。在生物学的另一个领域——表观遗传学里，研究者已经详细说了代谢物咋开关基因。但他们还得靠发育生物学家的研究，把更多点连起来。
代谢核心人体里几乎所有不同细胞（肝细胞、心脏细胞、皮肤细胞、β细胞啥的）核里都有一样的基因组。它们不一样，是因为基因活动被控制的方式不同。每种细胞里，会有一组不一样的基因被激活，造出蛋白质和RNA，让它们在成熟身体里干自己的活儿。

过去几十年，研究这过程的表观遗传学家弄清楚了一个复杂的系统：蛋白质和酶能激活或关掉某些基因。每细胞里几米长的DNA都缠在叫组蛋白的蛋白质上。在特定酶的帮助下，一些分子——科学家叫它们“化学修饰”或“表观遗传标记”——会附到组蛋白上，让DNA松开，露出不同基因被激活。这些修饰能开一些基因，关另一些，影响细胞里的化学过程，再影响细胞干啥。

一个研究癌症的科学家说：“那些修饰组蛋白、改基因表达的化学修饰——它们就是代谢物，就这么简单。”“修饰本身是代谢物，去掉它们也靠代谢物。”

十五年前，一个研究癌细胞的博士后发现，组蛋白上的表观遗传标记会随营养变化。有吃的时，线粒体会造一种叫乙酰辅酶A的代谢物。它跑到基因组所在的细胞核里，酶把这代谢物分解成叫乙酰基的标记，放
到组蛋白上，激活一组基因。但细胞饿了，酶会剥掉乙酰基。有些乙酰基变回乙酰辅酶A当能量用，有些被回收去激活另一组基因。
明显，细胞核里也有不少代谢活动。她就想，细胞核是不是有自己特别的代谢，能算个“代谢区”。跟另一个研究者合作，他们弄出新方法测细胞不同部位的代谢物，发现细胞核里的代谢活动跟别的地方不一样。

一个研究代谢和表观遗传的科学家发现，细胞核是个有独特代谢活动的代谢区。

“这听着挺明显，但其实不是，”她说。细胞核的代谢活动是专为那块儿的功能来的，包括表观遗传活动。“其实有很多代谢酶在细胞核里，还在那儿被动态调整，”她说，她现在是宾大实验室的老大。“发现这点我们真挺兴奋。”

细胞核算个代谢区的想法，是理解代谢咋影响胚胎发育的基础。在早期胚胎细胞里，随着发育决定让细胞变成外层、中层、内层，组蛋白上的表观遗传标记都会重新调整。它们能被去掉、加上、挪地方，开一些基因，关另一些。

一个研究发育的科学家说：“有意思的是，这都跟细胞核里堆积的大量代谢酶有关。”这些酶造出分子，激活别的酶，这些酶会在细胞长大、分裂、走向不同命运时，去掉标记，留下新标记。
这期间，细胞会把很多酶从细胞质和线粒体挪到细胞核。这样，基因活动需要的代谢物就能在细胞核里直接造出来，正好是它们该在的地方，他说。“重新编程表观基因组的那一刻——正好是你真把细胞核当代谢区用的时候。”

人类发育早期，胚胎是个细胞球。外面的细胞变胎盘；里面的变胚胎。这两类细胞最大的区别是代谢基因咋活动。最近，他们团队发现这些细胞在一种叫α-酮戊二酸（AKG）的代谢物上有差别，还证明这代谢物能加速干细胞变成胎盘细胞。

另一个团队和其他小组几年前发现，α-酮戊二酸不光控制干细胞变啥，还控制癌细胞变啥。他们当时研究p53——一种防癌出名的蛋白质，癌症里最常突变的基因。他们在《自然》上发文，发现p53让α-酮戊二酸堆起来，这东西改变了癌细胞的命运，让它们不太可能长肿瘤。这发现挺意外，因为大家原来以为p53是直接调基因活动防癌的。它还通过改代谢来干这事儿。

“这特别让人兴奋，因为如果改代谢能明显改变细胞命运，就有可能用治疗手段控制它，尤其是在异常的发育决定导致疾病的时候——比如很多癌症，”一个没参与这研究的科学家说。

某种程度上，代谢和基因的互动挺明显：我们知道生命既受基因影响，也受环境影响。这个让人兴奋的新研究领域，从分子层面展示了我们细胞能用的东西咋影响细胞命运，也影响我们的命运。