DNA甲基化熵:人类年龄的新标尺


DNA甲基化熵与年龄成正比,支持衰老信息理论,即我们的身体是运行软件的生物计算机,随着时间的推移,软件会损坏,但可以重新安装..

科学家发现,DNA上的"化学小标签"(表观遗传修饰)会随着我们年龄增长而变化。利用这个规律,他们发明了一种"年龄预测表观钟"——就像用DNA上的甲基化程度来猜你几岁。

这篇论文(点击标题)研究:随着年龄增长,DNA上这些"标签"的混乱程度(用香农熵计算)是不是也有规律?

化验了人们口腔抹片样本,专门检测了三个东西的关系:实际年龄、标签混乱程度、甲基化水平。

结果发现:
用"甲基化混乱程度"来预测年龄,和现在常用的"单个甲基化位点检测法"一样准!
而且数据显示,在DNA的很多位置,甲基化的混乱程度确实会随着变老而呈现规律性变化。

详细:
我们身体里的细胞虽然都有相同的DNA,但它们得变成不同的类型(比如皮肤细胞、肌肉细胞),才能干不同的活儿,维持生命。这个变化是靠“表观遗传修饰”实现的,也就是在DNA上添加一些化学标记,控制不同细胞的基因开关。

科学家研究最多的一种表观遗传修饰叫“DNA甲基化”。有一种酶(DNA甲基转移酶)能把DNA上的“胞嘧啶(C)”变成“5-甲基胞嘧啶(5mC)”,而且特别喜欢在“CpG”这个位置上动手脚(CpG就是C和G两个字母挨着)。如果在基因调控区的“CpG岛”(CpG特别多的地方)加上甲基,那个基因就可能被关掉[1-3]。

以前的研究发现,DNA甲基化还管着“X染色体沉默”(比如女生两条X染色体有一条会关闭)和“印迹基因”(某些基因只认爸妈其中一方的版本)[4-7]。现在越来越多的证据表明,DNA甲基化还和变老有关系。

人变老时,很多“CpG岛”上的甲基化会变多,但另一些地方的甲基化反而会变少[8]。科学家还发现,血液里某些控制基因开关的“启动子”区域,年纪大了也会被疯狂加甲基[9]。

这些地方和癌症里经常被乱加甲基的基因很像,说明“甲基化出错”“癌症”和“变老”可能是同一套机制在搞鬼[9]。科学家把这种随年龄变化的甲基化现象叫“表观遗传漂变”[10]。

于是科学家发明了“表观遗传时钟”,用DNA甲基化来猜年龄。Hannum的血液时钟[11]和Horvath的多组织时钟[12]猜年龄超准,和真实年龄的匹配度超过90%。

DNA甲基化数据还能用来预测寿命和身体老化程度,比如某些疾病风险[13-15]。

虽然变老很复杂,科学家还没完全搞懂,但最近发现,细胞受伤会让“表观遗传信息”丢失,这对衰老超级重要。

Yang团队搞了个叫“ICE”的系统[16],用DNA断裂(但不改变基因序列)让小鼠加速变老,连表观遗传也跟着老化。

但如果用“山中因子”(一种让细胞变年轻的蛋白)处理,衰老症状就能逆转。另一项小鼠研究发现,长得慢的干细胞里CpG甲基化更整齐,而长得快的更乱[17],说明甲基化会随年龄随机堆积,能当衰老的标志。

现在测甲基化有两种常用方法:

  1. 甲基化微阵列——测单个CpG的甲基化程度[18,19]。
  2. 亚硫酸氢盐测序——把DNA泡在亚硫酸氢盐里,看C变成T的比例来算甲基化[20,21]。
亚硫酸氢盐测序能一次看整段DNA的甲基化状态,还能算出一群细胞里甲基化的混乱程度[22]。

Xu团队发现,用“CHALM”(看整段DNA的甲基化模式,而不是单个C)比传统方法更能反映基因表达[23]。

为了研究甲基化和年龄的关系,我们拿人的口腔拭子(就是用棉签刮嘴巴)做了“靶向亚硫酸氢盐测序(TBS)”。

我们看了“熵”怎么随年龄变,再和传统的“单个位点甲基化”方法对比。

最后用数学建模(惩罚回归)测试这两种方法猜年龄谁更准。

结果发现,用“熵”猜年龄和传统方法一样准!这说明表观遗传信息确实会随着变老而改变。