新研究发现NAD+通过修复RNA剪接失调，依赖EVA1C基因改善tau蛋白病变，为阿尔茨海默病治疗提供全新分子靶点。
最新研究揭示：补充NAD+前体（如NR、NMN）不仅能延缓衰老，更通过精准调控RNA剪接，显著改善小鼠tau蛋白病变，其中关键基因EVA1C的异常剪接被证实是阿尔茨海默病神经退行的核心环节。这项成果为未来抗痴呆疗法开辟全新路径，或将推动“RNA剪接修复”成为下一代神经保护策略。
本次报道基于2025年11月发表于《Science Advances》的重磅研究，由挪威奥斯陆大学Evandro Fei Fang-Stavem副教授团队主导，第一作者为Alice Ruixue Ai博士，该团队在NAD+代谢与RNA加工调控方面具有国际领先水平。
你吃下去的NMN，到底在大脑里干了啥？科学家终于搞明白了！
“NAD+到底怎么抗痴呆”“NR和NMN是不是智商税”，现在有答案了！而且不是那种模模糊糊的“提升线粒体功能”“增强细胞活力”，而是精确到分子层面的机制——RNA剪接！
啥是RNA剪接？
简单说，就是你身体里的细胞在读取DNA蓝图造蛋白质的时候，会像剪视频一样，把不需要的片段剪掉，只保留有用的部分。
但问题来了：随着年纪变大，这套剪辑系统开始出错，剪错了、剪漏了，结果造出来的蛋白质不是畸形就是有毒，尤其是大脑里的tau蛋白——一旦剪错，立马缠成一团，神经元就死了！这不就是阿尔茨海默病的典型特征吗？
而这次挪威科学家发现，NAD+的神奇之处，就是能帮你把这套“剪辑机”修好！
RNA剪接出错=大脑崩溃的导火索，NAD+竟是“剪辑师傅”？
先搞清楚一个概念：你体内的每个基因并不是直接变成蛋白质的。DNA转录成RNA之后，还要经过一道“剪辑”工序——把内含子（intron，没用的片段）剪掉，外显子（exon，有用的片段）拼起来，最终形成成熟的mRNA，送去翻译成蛋白质。
但生物可没那么简单！同一个基因，可以通过“选择性剪接”（alternative splicing）拼出好几种不同版本的蛋白质，有的让你长寿，有的让你得癌，有的让你记性好，有的让你变痴呆——全看怎么剪。
科学家早就知道，老年人和阿尔茨海默病患者的大脑里，这套剪接系统严重紊乱。很多基因的剪接比例失调，导致有毒蛋白堆积。
但一直没人搞清楚：为什么补充NAD+能改善这些症状？是线粒体好一点了？还是炎症降下去了？现在答案揭晓——NAD+直接修复了RNA剪接的精准度！
研究团队用了一种带荧光报告基因的转基因线虫（C. elegans），这种虫子神经元里表达了人类的P301L突变tau蛋白（就是那种会缠成神经纤维缠结的坏蛋白）。同时，它们体内还有一个“剪接指示器”：当某个关键外显子被正确保留，虫子发绿光；剪错了，就发红光。结果发现：随着虫子老化，红光越来越多——说明剪接越来越乱。而且这些虫子不仅寿命短，连“记路”这种原始记忆行为都退化了。
但！只要从孵化开始就给它们喂NAD+前体NR（烟酰胺核糖），奇迹发生了：早期绿光比例大幅提升，说明剪接精准度恢复；后期虽然还是会偏红，但比对照组好太多。更重要的是，这些虫子寿命延长了，记忆行为也部分恢复。这说明什么？NAD+不是等到你老了才救火，而是在发育和年轻阶段就帮你把基因表达的“基础剪辑逻辑”校准好！
从虫子到小鼠：EVA1C基因浮出水面，剪接失调的罪魁祸首找到了！
但线虫毕竟太简单，科学家马上在更接近人类的小鼠模型上验证。他们用了Tau.P301S转基因小鼠——这种鼠神经元里大量表达突变tau蛋白，会迅速出现记忆衰退、神经元死亡，是研究阿尔茨海默病的经典模型。
对这些小鼠的海马体（大脑记忆中枢）做全转录组测序，发现509个基因表达异常，其中一大半都跟RNA加工和剪接有关！而在所有异常基因中，一个叫EVA1C的基因特别扎眼：它不仅整体表达量飙升，而且剪接方式完全错乱——本来应该保留的外显子被剪掉了，不该留的反而留着，结果造出一堆功能异常的EVA1C蛋白异构体（isoforms）。
重点来了：给这些tau病小鼠补充NR后，EVA1C的表达水平和剪接模式居然双双恢复正常！更绝的是，研究人员用AI分析发现，真正起作用的不是EVA1C总量的变化，而是不同异构体之间的“比例平衡”——就像调鸡尾酒，酒精、果汁、糖浆的比例对了，才好喝；比例乱了，再贵的原料也是毒药。
为了验证EVA1C是不是关键，科学家干了两件事：
第一，在线虫里把EVA1C的同源基因eva-1敲掉。结果？NR的延寿和改善记忆效果完全消失！
第二，在另一种通过AAV病毒过表达tau蛋白的小鼠模型里，他们不仅用NMN（另一种NAD+前体）治疗，还人为操控EVA1C的剪接——把那个最被NR“拯救”的异构体单独过表达。
结果发现：只过表达这个异构体，就能部分复制NMN的治疗效果！而如果同时把EVA1C敲掉，NMN就彻底失效。
这等于铁证如山：NAD+的神经保护作用，高度依赖EVA1C！而且不是靠增加总量，而是靠“修复剪接比例”。
人类大脑也中招！阿尔茨海默病患者海马体EVA1C剪接同样紊乱
最震撼的是最后一步：科学家没停留在动物实验。他们调取了大量人类死后脑组织的RNA测序数据库，专门比对阿尔茨海默病患者和健康人的海马体样本。
结果清清楚楚：EVA1C的表达模式和剪接异构体分布，在患者大脑中显著异常！
这说明，从线虫到小鼠再到人，这套“NAD+ → 修复剪接 → 调节EVA1C → 保护神经元”的通路是保守的、真实的、可转化的！
研究团队带头人Evandro Fei Fang-Stavem副教授说得斩钉截铁：“当EVA1C基因被敲低时，NAD+的所有益处都消失了，这证明EVA1C对NAD+介导的神经保护至关重要。”而第一作者Alice Ruixue Ai博士则展望未来：“维持NAD+水平可能有助于保持神经元身份特征，延缓认知衰退，为开发联合疗法以增强RNA剪接功能铺平道路。”
这不是补充剂故事，而是一场“基因剪辑革命”的开端！
老铁们，别再只盯着“NMN能提神”“NR让皮肤好”这种表层功效了！这项研究揭示的是更底层的逻辑：衰老和神经退行的本质，是基因表达调控系统的崩溃，而NAD+之所以有效，是因为它能修复这套调控的“操作系统”。EVA1C只是第一个被揪出来的关键节点，后面肯定还有更多剪接因子会被发现。
想象一下未来：我们不再只是盲目补充NAD+前体，而是通过精准调控特定基因的剪接比例——比如用小分子药物、反义寡核苷酸（ASO）甚至CRISPR-based剪接编辑技术，直接把EVA1C的“正确剪辑版”调出来，那效果岂不是比口服NMN快十倍？ 但是：因编辑噩耗：DNA双链断裂修复技术会留下永久痕迹并传三代！
而且注意，这项研究用的是两种NAD+前体：NR和NMN。虽然最近有些争议说NMN在人体吸收效率存疑，但在这个机制里，只要能提升细胞内NAD+水平，就能启动SIRT家族去乙酰化酶（尤其是SIRT1和SIRT6），而这些酶已被证明能调控剪接因子如SRSF1、hnRNPs的活性。
所以路径是通的——问题只在于如何更高效、更靶向地递送。
给所有关注脑健康的你：NAD+不是万能药，但它是打开新疗法的钥匙
当然，必须清醒：这是小鼠研究，人类临床还有距离。而且阿尔茨海默病是多因素疾病，tau病变只是其中一环，还有Aβ斑块、神经炎症、血管损伤等等。但这项研究的价值在于——它把模糊的“抗衰老补充剂”拉进了精准医学的赛道。
如果你家里有老人，或者自己步入中年担心认知下滑，除了保持运动、控制血糖（别忘了HbA1c！）、优质睡眠，适当维持NAD+水平确实值得考虑。但更重要的是理解背后的机制：不是“吃NMN就能防痴呆”，而是“维持细胞代谢稳态有助于保护基因表达的准确性”。
维持NAD+水平有助于保护神经元的特性，延缓认知能力的下降，为增强RNA剪接的联合治疗铺平了道路。
相关：
[1] Ai, R., Mao, L., Jin, X., Campos-Marques, C., Zhang, S. Q., Pan, J., … & Fang, E. F. (2025). NAD+ reverses Alzheimer’s neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of EVA1C. Science Advances, 11(45), eady9811.
[2] Bhadra, M., Howell, P., Dutta, S., Heintz, C., & Mair, W. B. (2020). Alternative splicing in aging and longevity. Human genetics, 139(3), 357-369.
[3] Nikom, D., & Zheng, S. (2023). Alternative splicing in neurodegenerative disease and the promise of RNA therapies. Nature Reviews Neuroscience, 24(8), 457-473.
[4] Hou, Y., Lautrup, S., Cordonnier, S., Wang, Y., Croteau, D. L., Zavala, E., … & Bohr, V. A. (2018). NAD+ supplementation normalizes key Alzheimer’s features and DNA damage responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair def