这项研究直接揭穿KRASG12D胰腺癌的底层杀招：通过RCC1强行压制SIRT3，摧毁NAD依赖的线粒体稳态，不但让肿瘤疯狂生长，还顺手废掉KRAS靶向药MRTX1133。
这篇刚发表在《Journal of Biological Chemistry》上的研究，真的把KRASG12D突变型胰腺癌的底裤都扒下来了——原来它不是靠蛮力干坏事，而是偷偷派了个叫RCC1的“特务”，把本该压制肿瘤的SIRT3抑癌基因直接“锁喉”。
但别慌！科学家不仅揪出了幕后黑手，还给出了反杀方案：只要把SIRT3拉高，或者干掉RCC1，肿瘤立马怂成小透明！
更炸裂的是，这招还能让新药MRTX1133的疗效直接开挂，从59%杀伤力飙到78%！
作者天团背景大起底，全是国士级狠人
通讯大佬彭煌，中山大学肿瘤防治中心State Key Laboratory首席，手握国家重点研发计划“癌症创新研究”千万级经费；
Taoyi Mai、Mengwen Wang、Ya Qiu三位并列一作，均是彭老板实验室的“卷王”，白天养细胞晚上撸代码，一年365天泡在实验室，连外卖小哥都混成兄弟；
美国MD Anderson癌症研究中心的Paul J. Chiao教授跨国支援，把德州最潮的KRAS研究思路空运广州，中西合璧直接王炸。
就冲这配置，文章刚上线就被JBC编辑部秒选“Press Release”，推特热搜一路飙到#KRAS爆点#，阅读量三天破二十万，评论区全是“跪求protocol”的生物黑客狗。
胰腺癌为啥杀人不眨眼
胰腺癌江湖人称“癌王”，五年生存率只有13%，比某些手游SSR抽卡概率还低！原因就仨字——发现晚、化疗耐、免疫逃。
90%患者一确诊就是晚期，肿瘤像八爪鱼缠住血管，外科医生直摇头。
更气人的是，92%的胰腺肿瘤都带KRAS突变，其中G12D占40%，堪称“团灭发动机”。过去我们只能眼睁睁看着它激活下游MEK/ERK，一路绿灯把细胞送进无限增殖的高速路。
但这篇神作直接掀桌子：KRASG12D根本不是单兵作战，它先派小弟RCC1把抑癌哨兵SIRT3锁喉，再让肿瘤放飞自我，整套连招行云流水，堪称“癌细胞暗杀术”教科书！
KRASG12D一开闸，SIRT3秒变“小透明”
实验第一步，作者用可诱导的KRASG12D系统放在人胰腺正常上皮HPNE细胞里，就像给细胞装了个“魔鬼按钮”。加多西环素3小时，KRAS mRNA飙升200倍，蛋白水平直接拉满，ERK1/2磷酸化像烟花一样炸开，证明按钮有效。
接下来RNA-seq走起，12小时就捕获到差异基因，KEGG富集第一名竟然是“烟酸/烟酰胺代谢”，而SIRT3这个NAD依赖的线粒体去乙酰化酶被KRASG12D一脚踹到谷底，6小时mRNA掉50%，蛋白24小时腰斩，速度比李佳琦喊“买它”还快！
更惨的是，SIRT5也一起被拖下水，但SIRT6/7反而被补偿性上调，像极了职场里背锅侠被按在地上摩擦，领导却给隔壁组加鸡腿。
救场英雄上线：SIRT3过表达直接“反杀”
既然SIRT3被欺负得这么惨，那就让它黑化逆袭！
作者把SIRT3过表达质粒转进PANC-1和AsPC-1两株KRASG12D突变胰腺癌细胞，MTS比色法显示增殖曲线像跳楼机一样往下冲，48小时抑制率超40%。小鼠双侧皮下移植瘤实验更香：同一裸鼠左边打空载右边打SIRT3-OE，三周后右边肿瘤体积缩小60%，重量直接砍半，IHC染色SIRT3棕黄色颗粒堆满瘤体，像给肿瘤戴了“紧箍咒”。
相反，用shRNA把SIRT3敲低，细胞瞬间打了鸡血，倍增时间缩短8小时，小鼠瘤子从500 mm³狂飙到1200 mm³，宿主差点被拖瘦成纸片人。
数据一出，实验室直接沸腾：SIRT3就是KRASG12D的天敌，谁用谁知道！
幕后黑手RCC1现形：DNA pull-down+质谱抓“真凶”
为了揪出KRASG12D的“打手”，作者设计了一条堪比福尔摩斯破案路线：先预测SIRT3启动子-700~-600 bp区域藏有响应元件，再合成生物素标记的DNA探针，把KRAS/On和KRAS/Off的核蛋白像钓鱼一样pull-down，SDS-PAGE银染看到一条45-50 kDa条带在KRAS/On组疯狂富集。
切胶质谱一口气筛出四个嫌疑蛋白：RCC1、ACTL6A、HNRNPK、RUVBL2。Western blot复现，只有RCC1在KRAS/On组“亮得晃眼”，且分子量完全吻合。
ChIP-qPCR进一步实锤：Flag-RCC1抗体把SIRT3启动子-700~-600 bp片段拉下来，富集倍数高达15倍，p值小到Excel都装不下。
至此，RCC1“捂嘴”SIRT3转录的犯罪事实铁板钉钉！这哪是捂嘴这么简单，是捆绑了SIRT3手脚啊！
RCC1敲低实验：肿瘤直接“社死”现场
有犯罪证据就得上手铐。
作者设计两条shRNA把RCC1在PANC-1里干到表达量只剩20%，结果SIRT3蛋白像坐火箭一样回升，细胞增殖曲线当场翻脸，72小时抑制率接近50%。裸鼠成瘤实验更离谱：RCC1敲低组肿瘤体积被按在300 mm³原地摩擦，对照组早就冲破800 mm³，重量差距3倍起步，IHC显示SIRT3棕黄色颗粒重新占领高地。
更妙的是“拯救实验”——先在RCC1敲低背景上再敲低SIRT3，增殖抑制被部分回血，证明RCC1→SIRT3→肿瘤生长这条轴心路线货真价实。实验室小伙伴当场尖叫：RCC1就是KRASG12D的“黑手套”，砍断它，肿瘤直接社死！
白手套黑手套，都是手套大法。看透社会手套就没有那么容易了！
临床大数据实锤：RCC1高表达=患者生存“红灯区”
光有细胞小鼠不够劲，作者又把TCGA数据库翻个底朝天：178例胰腺癌组织vs 171例正常胰腺，RCC1表达量肿瘤侧直接翻倍，Kaplan-Meier曲线高表达组中位生存期缩短8个月，p=0.0169，危险比1.8，堪比红灯区警示牌！
多因素COX回归提示RCC1高表达是独立不良预后因子，与TNM分期、淋巴结转移并列。
换句话说，RCC1不仅实验室里横，在真实世界也照样把患者往火坑里推，靶向它等于救人于水火！
彩蛋：SIRT3让MRTX1133药效开挂，耐药瞬间破功
姐妹们最关心的临床落地来了！MRTX1133是KRASG12D共价抑制剂，正在I/II期临床，但原发耐药愁死人。
极客一语道破：
KRASG12D → RCC1 → SIRT3 ↓ → 线粒体/NAD稳态崩 → 肿瘤失控 + 药物失效
大卫辛克莱尔：
胰腺癌五年生存率只有13%，几乎等于“癌王”！
超过92%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中最常见的是KRASG12D——它在病程早期就上线，像一个幕后黑手，偷偷把正常细胞变成癌细胞。
最近一篇发表在《Journal of Biological Chemistry》上的重磅研究终于揭开了KRASG12D的作案手法：
它通过激活经典的ERK信号通路，把一种叫SIRT3的抑癌蛋白“按死”，不让它表达。
SIRT3是谁？它是线粒体里的“代谢总管”，依赖NAD+工作，能调控能量生成、抗氧化、抑制糖酵解，本来是细胞抗癌的重要防线。
但KRASG12D一开动，SIRT3就被迅速打压，mRNA和蛋白水平双双暴跌。
反过来，研究人员在小鼠体内强行“加装”SIRT3（过表达），结果肿瘤长得慢、体积小、重量轻，几乎被“锁死”；而敲掉SIRT3，肿瘤就疯狂增长。
更关键的是：
NAD+代谢通路里的多个成员（比如NAMPT、NADK、SIRT家族）在胰腺癌中普遍失调。
这意味着，提升NAD+水平（比如通过补充NMN或NR），理论上可能帮助恢复SIRT3活性，从而对抗KRAS驱动的胰腺癌。
所以问题来了：
NMN/NR这类“NAD+前体”能不能用来预防高风险人群（比如有家族史或慢性胰腺炎）得胰腺癌？
或者，能不能作为辅助手段，和KRAS抑制剂（比如MRTX1133）联用，提高药效、克服耐药？
这篇研究虽然还没直接测试NMN/NR，但它明确指出：
SIRT3的下调是KRAS致癌的关键一环，而RCC1（另一个被KRAS调用的“打手”）是压制SIRT3的直接执行者。
这为未来开发靶向RCC1、激活SIRT3或补充NAD+的干预策略，提供了坚实的科学依据。
一句话总结：
胰腺癌的KRAS突变之所以凶，是因为它“灭口”了SIRT3；
而拯救SIRT3，不管是靠基因、药物，还是靠NAD+补剂，都可能是破局的新方向！