逻辑背景：
- 衰老是许多疾病（包括心脏病）的关键风险因素。
- 心脏的高能量需求需要精确的细胞能量感应来防止代谢应激。
- AMPK和 sirtuins 是调节许多细胞功能的关键细胞内代谢传感器，如线粒体功能和生物合成、自噬和氧化还原平衡。
- 然而，这两个传感器功能在衰老过程中受损，导致线粒体功能障碍、氧化应激和炎症，最终导致心血管疾病。
导致衰老心脏代谢感应功能障碍的潜在分子机制很复杂，包括细胞内和全身与年龄相关的改变。在本研究中，我们概述了目前关于衰老对心脏代谢感应影响的知识，
- 重点关注 AMPK 和 sirtuins，
- 而 mTOR 通路仅被边缘考虑。
- 特别关注全身因素，例如炎症、血管疾病和微生物群。
衰老通过 AMPK 和 sirtuins 对代谢感应的影响
越来越多的证据表明，AMPK 和 sirtuins 在细胞代谢调节中直接相互作用和协同作用。AMPK 的激活会导致细胞浆 NAD +水平升高，进而增强 sirtuins 的活性。
这种 AMPK 依赖性的 NAD +升高可能是：
- 由烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 的上调引起的，NAMPT是一种参与 NAD +生物合成的酶 [ 13 ] 或线粒体 β-氧化的激活 [ 14 ]。
- 此外，AMPK 激活也可能诱导 sirtuins 的转录上调，例如 Sirt1 [ 15 ]。
- 反过来，Sirt1 可能通过去乙酰化和激活 AMPK 的上游激酶 LKB1 来促进 AMPK 活性
衰老会显著影响 AMPK 和 sirtuins 的活性和表达。具体而言，基础心脏 AMPK 活性会随着年龄的增长而降低，而 AMPK 含量则保持相对不变。
与年龄相关的 AMPK 失活的确切分子机制尚不清楚，但 Ca2+ 稳态紊乱以及上游磷酸酶和激酶（如 PKA 和 ERK1/2）活性改变被认为是潜在因素 [ 10 ]。
衰老还会导致各种组织（包括心脏 [18,19] 和血管 [20]）中 sirtuins 的表达和活性降低，这可能进一步导致 AMPK 信号的下调。
值得注意的是，我们最近发现，在外表看似健康的老年女性中，关键去乙酰化酶 Sirt1 和 Sirt3 的心肌表达显著降低，但在老年男性中没有降低，这表明心脏衰老具有性别依赖性 [ 17 ]。
由于 NAD +消耗增加导致 NAD +可用性降低[ 21 , 22 ] ，从而导致 sirtuins 活性受损，进而加剧与衰老相关的 sirtuins 表达下降。
与衰老相关的慢性全身性炎症 (炎性衰老) 可能导致 CD38 上调和随后的 NAD +下降。
导致 NAD +水平降低的另一种机制是聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 活性升高，PARP1 是细胞 DNA 损伤的关键传感器。与衰老相关的 DNA 损伤率增加可能会提高 PARP1 活性和 NAD +消耗 。
MPK 和 sirtuins 表达和/或活性降低会对细胞能量平衡产生负面影响，特别是通过破坏线粒体稳态 [ 26 ]。因此，受损线粒体释放的活性氧 (ROS) 和线粒体 DNA (mtDNA) 会促进心脏炎症 [ 27 ]，进一步加剧衰老的不利影响。
总的来说，越来越多的证据表明，与衰老相关的 AMPK 和 sirtuins 代谢传感受损会导致线粒体稳态紊乱、氧化应激和炎症，最终导致健康寿命缩短和疾病进展。
Sirtuins 和 AMPK 在衰老对线粒体、ROS 和自噬的影响中的作用
现在，线粒体不仅是生物能量学中心，也是细胞内信号传导的重要枢纽，可调节各种细胞过程。
- AMPK 通过调节能量平衡和线粒体生物合成，在维持线粒体稳态中发挥关键作用 [ 50 ]。
- AMPK 可激活增强线粒体功能和能量产生的途径，包括上调线粒体生物合成的节点调节器 PGC-1α [ 51,52] 。
- 此外，AMPK 通过线粒体自噬促进受损线粒体的清除，确保线粒体群体健康 [ 50,54 ]。
- 通过感知细胞能量水平和应对代谢压力，AMPK 有助于维持线粒体网络的完整性和效率 [ 50 ]，这对细胞健康和功能至关重要。
Sirt1 使 AMPK 活化酶 LKB1 和转录辅激活因子 PGC-1α 去乙酰化，从而促进线粒体的生物合成 [ 16 , 74 ]。因此，AMPK 激活可支持 sirtuins 活性并增强抗氧化酶的合成，进而限制 ROS 的产生 [ 75 ]。
Sirt3 在控制线粒体去乙酰化方面起着至关重要的作用，影响 ETC 中的多种蛋白质以维持 ATP 水平和氧化还原稳态 [ 76 , 77 ]。Sirt3 缺乏会导致对损伤的敏感性增加、ROS 漏出和细胞 ATP 减少。
此外，Sirt3 使转录因子 FoxO3a 去乙酰化，从而影响 SOD2 表达并进一步调节心脏缺血-再灌注期间的 ROS 水平 [ 76 , 78 ]。
自噬及其调节剂
自噬是一种细胞内务管理过程，涉及细胞成分的降解和循环利用，在心脏衰老中起着重要作用。
随着衰老，自噬体的生成和清除都会下降[ 81 ]，导致细胞过早衰老[ 82 ]。心脏自噬下调可能导致心脏过早衰老[ 83，84 ]，而促进自噬通量与小鼠的抗衰老特性相关[ 85 ]。通过自噬增强子 torin1 增强自噬或过表达 ATG7可降低老年兔心脏心肌细胞中ROS 的产生率，恢复线粒体膜电位和 Ca 2+处理[ 86 ]。
自噬受到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 的负向调控，mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过两种复合物 mTORC1 和 mTORC2 起作用。在食物摄入过程中，mTORC1 处于活性状态并抑制自噬，而在饥饿过程中，抑制 mTORC1 可逆转其对自噬的抑制作用。
胰岛素信号通过激活 PI3K/Akt/mTORC1 和抑制 ATG 基因表达来抑制自噬。
Sirtuins 是自噬的重要调节剂，其活性取决于 NAD + 的可用性。
因此，烟酰胺磷酸核糖转移酶等酶可提高细胞 NAD +水平，从而通过调节 Sirtuins 的活性直接或间接激活自噬
相反，Sirt3 缺乏会降低自噬通量并加剧心脏肥大，而这种情况可以通过 Sirt3 过表达来缓解 [ 102 ]。
同样，Sirt6 过表达通过去乙酰化激活 FoxO3，从而增强自噬并防止心脏肥大 [ 103 ]。此外，Sirt6 过表达已被证明可以防止阿霉素诱导的心肌细胞衰老 [ 104 ]。骨髓衍生细胞中 Sirt6 的缺失会导致巨噬细胞过度活跃，从而导致动脉粥样硬化增加 [ 106 ]。
炎症老化
虽然炎症衰老与衰老之间的因果关系尚不清楚，但炎症被认为是衰老的七大机制支柱之一[ 141 ]，其他五个支柱是蛋白质稳态、应激适应、新陈代谢、表观遗传学、干细胞和再生以及大分子损伤[ 141 ]。
免疫衰老
免疫衰老的特征是免疫细胞的永久性细胞周期停滞导致与年龄相关的免疫系统失调[ 144 ]，它是炎症衰老的主要驱动因素[ 145 ]。
免疫衰老是由与年龄相关的 NF-κB 信号上调引起的，而这种上调是由炎症、先天免疫的激活、肿瘤微环境、氧化应激、DNA 损伤或免疫细胞和各种组织以及转基因小鼠模型中的细胞因子上调所驱动的
炎症和代谢传感器
代谢传感器 AMPK 和 Sirt1 通过抑制 NF-κB 来抵消过度的炎症反应 [ 167-169 ]。
总之，衰老导致心脏 AMPK 和 sirtuins 活性降低。这导致线粒体和氧化还原稳态紊乱，同时伴有自噬减少和炎症小体激活，从而促进心脏炎症和衰老。这种复杂的细胞稳态紊乱最终导致血管功能障碍和心力衰竭
二甲双胍
多项研究已证明 AMPK 激动剂二甲双胍能够抑制代谢综合征患者的全身炎症，IL-6 和 CRP 水平降低就是明证
已经开发出各种干预措施来延长寿命和健康寿命，例如饮食、药物（例如雷帕霉素、二甲双胍或阿卡波糖）或基因（例如 SLO-1 敲低、mTORC1 敲低、Sirt1 过表达）[ 295-299 ]。
值得注意的是，百岁老人和九十多岁老人就是值得注意的例子，他们的衰老速度较慢，健康寿命较长[ 111 ]，地中海饮食可能促成了这一现象[ 111 ]。
此外，热量限制已显示出对蠕虫和小鼠的寿命产生积极影响[ 300-302 ]，尽管其与人类衰老的关系仍不清楚。
衰老与饮食/禁食之间的相互作用似乎对炎症和慢性年龄相关疾病有重大影响[ 303 ]。在此背景下，热量限制和运动均显示出在体内衰老模型中调节促炎特性、减轻疾病症状和促进自噬的积极作用[ 304,305 ]。
雷帕霉素及其类似物目前正在接受研究，以用于治疗各种与年龄相关的疾病（详细综述见Mannick和Lamming）[ 306 ]。然而，这些药物与严重的副作用有关，包括糖尿病样胰岛素抵抗、男性不育和免疫抑制。