线粒体损伤可能会导致产生胰岛素的β细胞停止工作，导致 2 型糖尿病。
一项新研究表明，受损的线粒体会激活综合应激反应，导致胰腺 β 细胞以及肝脏和脂肪细胞失去其身份并发生功能障碍[2025 年 2 月 6 日]。在小鼠模型中，阻断这种反应是有好处的。
线粒体和糖尿病的关系 和很多病一样，2型糖尿病得病的几率会随着年龄增长而增加。所以，科学家们认为，可能是某种和年龄有关的问题让这种病更容易发生。但是，具体是啥原因，科学家们还在研究。
糖尿病的主要问题是胰腺里的β细胞不能产生胰岛素，而胰岛素是储存葡萄糖和保持血糖稳定的关键。β细胞要正常工作，需要能量，这些能量来自线粒体。线粒体功能不好是衰老的一个标志，因为大多数细胞都有线粒体，所以它对身体的影响很大，而且很复杂。
线粒体功能不好和糖尿病的关系早就被发现了，但到底是线粒体功能不好导致β细胞出问题，还是β细胞出问题导致线粒体功能不好，还不清楚。
最近，密歇根大学的研究人员在《科学》杂志上发表了一篇新论文，对这个问题做了一些解释，这可能对未来的治疗有很大帮助。
糖尿病患者的细胞线粒体不好 首先，科学家们发现，2型糖尿病患者的胰腺内分泌细胞（包括β细胞）有线粒体功能不好的迹象。这些患者的β细胞（不是其他类型的细胞）的线粒体DNA比健康人少，13种线粒体基因中有11种表达也较低。线粒体自噬（就是把坏掉的线粒体扔掉的过程）也出了问题。
这些发现说明线粒体的质量控制机制有问题。有趣的是，单纯肥胖或胰岛素抵抗的人的细胞并没有表现出同样程度的线粒体功能问题，这说明线粒体质量控制不好是糖尿病患者特有的。
β细胞，你太不成熟了 为了看看线粒体质量控制不好会不会导致β细胞出问题，研究人员设计了三种小鼠模型，这些小鼠的线粒体通路有不同的缺陷。第一种模型删除了线粒体自噬调节因子CLEC16A；第二种模型因为线粒体基因组完整性调节因子TFAM的缺失，导致线粒体DNA减少；第三种模型敲除了促进线粒体融合的蛋白质线粒体融合蛋白1和2。
在这三种模型中，干扰线粒体都会触发综合应激反应（ISR）。ISR是一种细胞信号网络，可以在各种细胞类型中激活，通过调整蛋白质生成来应对压力并保持体内平衡。但如果一直激活，可能会对细胞功能产生负面影响。当研究人员深入研究时，他们发现了一个意外。
显然，线粒体到细胞核的ISR信号抑制了对β细胞成熟、身份和功能很重要的转录因子的表达。结果，受影响的β细胞的分化程度比健康β细胞低。
“我们想找出哪些途径对维持正常线粒体功能很重要，”这项研究的第一作者Emily M. Walker博士说。“在这三种情况下，完全相同的应激反应都被激活，这导致β细胞变得不成熟，停止产生足够的胰岛素，基本上不再是β细胞了。”
干扰信号可以让细胞恢复 糖尿病还会影响其他代谢组织，比如肝脏、肌肉和脂肪。为了进一步研究，研究人员在肝细胞和棕色脂肪细胞中线粒体质量控制受损的小鼠模型中做了类似的实验，得到了类似的结果。
“糖尿病是一种多系统疾病：体重增加，肝脏产生过多的糖，肌肉也受影响。这就是为什么我们要研究其他组织，”这项研究的资深作者Scott A. Soleimanpour博士说。“虽然我们还没测试所有可能的细胞类型，但我们相信我们的结果可以适用于所有受糖尿病影响的不同组织。”
这个问题能解决吗？
几年前，科学家发现了一种叫ISRIB的强效ISR阻滞剂，目前正在进行多项临床试验。研究人员用ISRIB治疗小鼠胰岛，发现它通过抑制ISR信号，成功地恢复了β细胞的身份标记。
“失去β细胞是得2型糖尿病的最直接途径。通过我们的研究，我们现在可以解释可能发生的情况，以及我们如何进行干预和解决根本原因，”Soleimanpour说。
新治疗方法的基础 其他一些研究线粒体的科学家也觉得这项研究很有趣。
“通过饮食和基因操作，作者们展示了强大的线粒体自噬和从线粒体到细胞核的信号对2型糖尿病线粒体功能的重要性，”长寿研究所的线粒体研究负责人Amutha Boominathan博士说。Boominathan和她的团队最近发表了一项关于线粒体基因核表达的激动人心的研究。
有趣的是，作者发现β-Clec16aKO、β-Mfn1/2DKO和Tfam缺陷小鼠中存在共同的途径，这些途径触发线粒体ISR，影响组织特异性阻断细胞分化，不仅在胰腺中，还在其他代谢组织（如肝脏和脂肪组织）中也是如此。作者系统地阐述了线粒体在2型糖尿病等与年龄相关的代谢疾病中所起的作用的因果关系。
以线粒体为目标的长寿生物技术公司Vincere Biosciences的首席执行官Spring Behrouz博士也对这项新研究印象深刻。她说：“线粒体DNA水平降低、线粒体结构破坏和代谢组织中线粒体自噬受损通常被视为2型糖尿病中其他因素的副作用。
然而，这些数据表明，早期线粒体功能障碍会积极促成该疾病，并可能影响其他组织。
这项研究的发现可能对开发新的线粒体疗法很重要。
文献：
- 1] Walker, EM, Pearson, GL, Lawlor, N., Stendahl, AM, Lietzke, A., Sidarala, V., … & Soleimanpour, SA (2025)。逆行线粒体信号控制代谢组织的身份和成熟度。Science, eadf2034。
- [2] Srivastava, S. (2017)。衰老和年龄相关疾病的线粒体基础。基因，8(12)，398。
- [3] Kwak, SH, Park, KS, Lee, KU, & Lee, HK (2010). 线粒体代谢与糖尿病. 糖尿病研究杂志, 1(5), 161-169.